Sudhansu Chokroverty, M.D., F.R.C.P.1,2

ΥΠΝΟΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Sleep And Neurodegenerative Diseases

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Οι διαταραχές του ύπνου αποτελούν συχνό εύρημα στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Η διαταραχή του ύπνου μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση, ευερεθιστότητα, πρωινούς πονοκεφάλους, έκπτωση στις κινητικές και νοητικές λειτουργίες, κατάθλιψη και υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι μείζονες αιτιάσεις περί τον ύπνο περιλαμβάνουν την αϋπνία, την υπερυπνία, την παραϋπνία, την υπέρμετρη νυχτερινή κινητική δραστηριότητα, τη διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και την αναπνευστική δυσρυθμία. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί των διαταραχών του ύπνου μπορεί να είναι απότοκοι άμεσης δομικής μεταβολής των γενεσιουργών νευρώνων του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης ή διαφόρων άλλων έμμεσων μηχανισμών. Σε βιοχημικό επίπεδο, οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις μπορούν να διακριθούν αδρά στις ταουπάθειες, στις α-συνουκλεϊνοπάθειες και σε άλλες διαταραχές. Η ολονύχτια πολυ-υπνογραφία (PSG), η δοκιμασία πολλαπλής καταγραφής του χρόνου μέχρι την επέλευση του ύπνου (MSLT), η δοκιμασία διατήρησης της εγρήγορσης και η κινησιογραφία αποτελούν μερικές σημαντικές διαγνωστικές παρακλινικές εξετάσεις για την αξιολόγηση των διαταραχών του ύπνου. Η αντιμετώπιση των διαταραχών του ύπνου είναι πολύπλοκη και εξαρτάται κυρίως από τη φύση της διαταραχής. Στο παρόν άρθρο περιγράφονται οι κλινικές εικόνες, οι παθογενετικοί μηχανισμοί, τα ευρήματα από το PSG και τα θεραπευτικά ζητήματα των διαταραχών του ύπνου, σε σχέση με ορισμένες συνήθεις νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

ΛΕΞΕΙΣ-ΚΛΕΙΔΙΑ: Νευροεκφυλιστική νόσος, διαταραχή ύπνου, πολυ-υπνογραφία (PSG), μοριακή νευροβιολογία

[Neurodegenerative disease, sleep disturbance, polysomnography (PSG), molecular neurobiology]

Οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) περιλαμβάνουν μια ετερογενή ομάδα παθήσεων για τις οποίες δεν μπορεί να ανευρεθεί κάποια προφανής αιτία με βάση τις μέχρι σήμερα διαθέσιμες διαγνωστικές μεθόδους. Οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις χαρακτηρίζονται από τα ακόλουθα γνωρίσματα:

  1. Ύπουλη έναρξη μετά από μια περίοδο φυσιολογικής λειτουργίας του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ)
  2. Αμείλικτα προϊούσα πορεία
  3. Απουσία αναγνωρίσιμης αιτίας, εκτός από γενετική προδιάθεση σε ορισμένες περιπτώσεις
  4. Αυξανόμενη συχνότητα με την αύξηση της ηλικίας
  5. Αμφοτερόπλευρη συμμετρία των κλινικών εκδηλώσεων, παρόλο που σε μερικές εκφυλιστικές παθήσεις (π.χ. νόσος του Parkinson [Parkinson’s disease, PD] και πλάγια μυατροφική σκλήρυνση [amyotrophic lateral sclerosis, ALS]) η αρχική εκδήλωση είναι ασύμμετρη ή μονόπλευρη και αργότερα καθίσταται αμφοτερόπλευρη και συμμετρική.
  6. Εκλεκτική προσβολή συστημάτων νευρώνων που σχετίζονται ανατομικά και φυσιολογικά με κοινά παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά απλής ατροφίας, με απώλεια νευρώνων, μυελίνης δενδριτών και νευραξόνων, χωρίς έντονες κυτταρικές αντιδράσεις, αλλά με συνοδεία ελαφράς γλοίωσης.

Ορισμένα χαρακτηριστικά παθολογοανατομικά γνωρίσματα παρατηρούνται σε μερικές καταστάσεις, π.χ. οι γεροντικές πλάκες [senile plaques], τα νευροϊνιδιακά συμπλέγματα [neurofibrillary tangles] και η κοκκιοκενοτοπιώδης εκφύλιση [granulovacuolar degeneration] στη νόσο του Alzheimer [Alzheimer disease, AD), τα σωμάτια Lewy στην PD και στη διάχυτη νόσο με σωμάτια Lewy [diffuse Lewy body disease, DLBD] και τα ολιγοδενδρογλοιακά έγκλειστα στην ατροφία πολλαπλών συστημάτων [multiple system atrophy, MSA). Πριν από τις πρόσφατες εξελίξεις στη μοριακή νευροβιολογία, ο όρος βιατροφία [abiotrophy], που σήμαινε πρόωρο θάνατο των κυττάρων ή έλλειψη ζωτικής αντοχής των προσβεβλημένων κυττάρων που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο, χρησιμοποιείται μερικές φορές για το χαρακτηρισμό νευρολογικών παθήσεων που εμφανίζονται σποραδικά και προκαλούν γλοίωση νευρογενούς εκφύλισης και που δεν υποδηλώνουν σημεία έντονης κυτταρικής αντίδρασης. Ο σύγχρονος όρος «απόπτωση» [apoptosis] που αναφέρεται στο φυσικά απαντώμενο κυτταρικό θάνατο στο ΚΝΣ μπορεί να μην είναι ο πλέον κατάλληλος για τη νευροεκφύλιση του ΚΝΣ.

Η αντίληψη γύρω από τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις μεταβάλλεται συνεχώς, καθώς εξελίσσονται οι γνώσεις σχετικά με τους μοριακούς νευροβιολογικούς μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την εκφύλιση των νευρικών κυττάρων. Οι αναλυτικές τεχνικές του DNA δίνουν όλο και περισσότερα στοιχεία για τις διαταραχές που προκαλούνται από μεταλλάξεις του γενετικού υλικού. Έτσι, πολλές νευροεκφυλιστικές παθήσεις μπορεί να προκαθορίζονται από μετάλλαξη του DNA και τις εντοπίσεις γονιδίων. Οι καταστάσεις στις οποίες παίζουν ρόλο γενετικοί παράγοντες χαρακτηρίζονται ως κληρονομικο-εκφυλιστικές [heredodegenerative] παθήσεις. Για παράδειγμα, οι αναλυτικές τεχνικές του DNA καθόρισαν το γονιδιακό τόπο που είναι υπεύθυνος για τη χορεία του Huntington2 και για την οικογενή μορφή της νόσου του Parkinson3, ενώ οι νωτιαιο-παρεγκεφαλιδικές αταξίες έχουν ταξινομηθεί σε διάφορους τύπους με βάση τη μοριακή ανάλυση.4 Έχουν γίνει επίσης μεγάλα βήματα προς την κατανόηση της φύσης των νευροεκφυλιστικών παθήσεων με βάση τη νευροαπεικόνιση (δομική μαγνητική τομογραφία, MRI], τη λειτουργική μαγνητική τομογραφία [fMRI], την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων [PET]), καθώς και τις νευροχημικές και ανοσοϊστοχημικές μεθόδους. Σήμερα, οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις θεωρείται ότι αποτελούν πρωτεϊνοπάθειες, εξαιτίας της υπέρμετρης δυσλειτουργικής αναδίπλωσης [misfolding] των πρωτεϊνών και της ενδοκυττάριας συσσώρευσής τους. Ταξινομούνται αδρά σε ταουπάθειες [tauopathies] και συνουκλεϊνοπάθειες [synucleinopathies]. Οι πρωτεΐνες ταυ ανήκουν στην οικογένεια των σχετιζόμενων με τους μικροσωληνίσκους πρωτεϊνών που είναι υπεύθυνες για τη διατήρηση του σχήματος του κυττάρου και λειτουργούν ως μονοπάτια για την αξονική μεταφορά ουσιών. Οι κύριες ταουπάθειες περιλαμβάνουν τη νόσο του Alzheimer,την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση [progressive supranuclear palsy, PSP), τη φλοιοβασική εκφύλιση [corticobasal degeneration, CBD], τη νόσο με αργυρόφιλα κοκκία [argyrophilic grain disease], τη νόσο του Pick και τη μετωποκροταφική άνοια [frontotemporal dementia, FTD]. Η μετωποκροταφική άνοια με παρκινσονισμό που σχετίζεται με το χρωμόσωμα 17 ανήκει στις υποπροκοκκιωματινοπάθειες [hypoprogranulinopathies]. Η α-συνουκλεΐνη είναι μια πρωτεΐνη που βοηθά στη μεταφορά των κοκκίων που περιέχουν ντοπαμίνη από το σώμα του νευρώνα στις συνάψεις. Οι συνουκλεϊνοπάθειες αποτελούν μια ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από παθολογική εναπόθεση α-συνουκλεΐνης στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων ή των νευρογλοιακών κυττάρων καθώς και από εξωκυττάριες εναποθέσεις αμυλοειδούς. Οι κύριες συνουκλεϊνοπάθειες περιλαμβάνουν την PD, τη DLDB με άνοια και την ατροφία πολλαπλών συστημάτων (η οποία περιλαμβάνει το σύνδρομο Shy-Drager, τη μελαινο-ραβδωτή εκφύλιση [striatonigral degeneration] και τη σποραδική ελαιο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδική ατροφία [olivopontocerebellar atrophy]). Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου αλληλεπιδρούν σε διάφορες αναλογίες καθορίζοντας τους αιτιολογικούς παράγοντες. Η εκφύλιση ξεκινά έτη πριν την εκδήλωση των συμπτωμάτων και οι παθήσεις είναι εκλεκτικές, τουλάχιστον αρχικά, ως προς ένα συγκεκριμένο είδος νευρώνων, με την πολυπλοκότητα και τα αλληλοεπικαλυπτόμενα σύνδρομα να αναπτύσσονται αργότερα καθώς οι παθήσεις εξελίσσονται. Στον Πίνακα1 κατατάσσονται οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις με βάση τη μοριακή νευροβιολογική ταξινόμηση.

------------------------------------------------------------

Πίνακας 1. Μοριακή Νευροβιολογική Ταξινόμηση των Νευροεκφυλιστικών Παθήσεων

------------------------------------------------------------

Πολλοί από τους νευρώνες που σχετίζονται με την προαγωγή του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης προσβάλλονται κατά τη διαδικασία της διάχυτης εκφύλισης σε διάφορες νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Επιπλέον, σε πολλές από αυτές τις εκφυλιστικές διαταραχές προσβάλλονται επίσης οι κεντρικοί αναπνευστικοί και νευρώνες και οι νευρώνες του αυτονόμου. Όλοι αυτοί οι παράγοντες είναι υπεύθυνοι για μια ποικιλία διαταραχών ύπνου που εμφανίζονται στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Η παρούσα ανασκόπηση περιγράφει τις διαταραχές ύπνου που εμφανίζονται στις παρακάτω νευροεκφυλιστικές παθήσεις του ΚΝΣ: ταουπάθειες (AD, PSP, CBD, FTD), συνουκλεϊνοπάθειες (PD, DLBD, MSA με προοδευτική ανεπάρκεια αυτόνομου νευρικού συστήματος) και άλλες διαταραχές (παρεγκεφαλιδική και νωτιαιο-παρεγκεφαλιδική εκφύλιση, χορεία του Huntington, χορειοακανθοκύττωση, στροφική δυστονία και ALS).

ΓΕΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ

Τα κύρια ενοχλήματα ή συμπτώματα που αφορούν τον ύπνο στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις περιλαμβάνουν την αϋπνία, την υπερυπνία, τις παραϋπνίες, την υπέρμετρη νυχτερινή κινητική δραστηριότητα, τη διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και τις αναπνευστικές δυσρυθμίες (Πίνακας 2).

------------------------------------------------------------

Πίνακας 2. Είδη Δυσλειτουργίας του Ύπνου στις Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις

------------------------------------------------------------

Η αϋπνία μπορεί να αφορά δυσκολίες στην επέλευση του ύπνου ή στη διατήρησή του. Ο κατακερματισμός του ύπνου, που χαρακτηρίζεται από αυξημένη εμφάνιση επεισοδίων εγρήγορσης [awakenings], μεταβάσεις μεταξύ των σταδίων ύπνου και παθολογικές αφυπνίσεις [arousals] αποτελεί μια σημαντική δυσλειτουργία του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Ο κατακερματισμός του ύπνου έχει ως αποτέλεσμα μείωση του ύπνου βραδέων κυμάτων και του ύπνου ταχέων οφθαλμικών κινήσεων (REM).

Ο ανεπαρκής ή κατακερματισμένος νυχτερινός ύπνος μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση, ευερεθιστότητα, μυϊκά άλγη, ελαττωματική προσοχή και συγκέντρωση, άγχος, κατάθλιψη και υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας. Η υπερυπνία περιλαμβάνει υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα και επεισόδια ακατανίκητου ύπνου. Σχετιζόμενα προβλήματα μπορεί να περιλαμβάνουν κόπωση στη διάρκεια της ημέρας, έλλειψη συγκέντρωσης, διαταραχή στις κινητικές δεξιότητες, πρωινές κεφαλαλγίες και απουσία ανακούφισης των συμπτωμάτων από τον πρόσθετο ύπνο. Η παραϋπνία που συνοδεύει πιο συχνά τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις είναι η διαταραχή συμπεριφοράς του ύπνου REM [REM sleep behavior disorder, RBD]. Η RBD χαρακτηρίζεται από ύπνο REM κατά τον οποίο εμφανίζεται έντονη κινητική δραστηριότητα που σχετίζεται με ονειρισμό [oneirism] (συμπεριφορά εκδραμάτισης ονείρων [dream enacting behavior]) και από απουσία της μυϊκής ατονίας του ύπνου REM. Αξιοσημείωτο είναι ότι τα τελευταία χρόνια5 έχει προταθεί πως, στα πλαίσια εκφυλιστικής άνοιας ή παρκινσονισμού, η RBD αποτελεί εκδήλωση εξελισσόμενης συνουκλεϊνοπάθειας, αλλά είναι σπάνια στις ταουπάθειες. Αξίζει να αναφερθεί ότι παρά την έντονη κινητική δραστηριότητα και την απελευθέρωση συμπεριφορών κατά τη διάρκεια του ύπνου REM, οι ασθενείς με RBD γενικά δεν παραπονούνται για υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα και η δοκιμασία πολλαπλής καταγραφής του χρόνου μέχρι την επέλευση του ύπνου [Multiple Sleep Latency Test, MSLT] σπάνια αναδεικνύει αυξημένη υπνηλία.6 Η RBD ενέχει τον κίνδυνο αυτοτραυματισμού ή τραυματισμού άλλων και επομένως η πρώιμη ανίχνευση και θεραπεία της είναι πολύ σημαντικές. Οι διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης παρατηρούνται σε μερικές καταστάσεις, κυρίως στη νόσο του Alzheimer. Μπορεί να εμφανιστούν ως ένα σύνδρομο κυκλικής ευερεθιστότητας ευρύτερα γνωστό ως «σύνδρομο ηλιοβασιλέματος ηλίου». Η υπέρμετρη νυχτερινή κινητική δραστηριότητα μπορεί να σχετίζεται με την πρωτογενή νευρολογική διαδικασία, π.χ. η δυστονία στους ασθενείς με στροφική δυστονία. Ωστόσο, μια μη σχετιζόμενη, πιο συχνά απαντώμενη μορφή υπέρμετρης νυχτερινής κινητικής δραστηριότητας που μπορεί να προκαλέσει διάσπαση του ύπνου είναι οι περιοδικές κινήσεις των άκρων κατά τον ύπνο [periodic limb movements in sleep, PLMS]. Οι παραπάνω διαταραχές του ύπνου στα πλαίσια κοινών νευροεκφυλιστικών παθήσεων περιγράφονται παρακάτω.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΥΠΝΟΥ ΣΕ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Ταουπάθειες

ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ALZHEIMER

Η νόσος του Alzheimer αποτελεί την πιο κοινή αιτία χρόνιας άνοιας, αφού είναι υπεύθυνη τουλάχιστον για το 60%όλων των περιπτώσεων άνοιας. Χαρακτηρίζεται από προοδευτική νοητική επιδείνωση που εμφανίζεται στη μέση και προχωρημένη ενήλικη ζωή και συνοδεύεται από χαρακτηριστικά νευροπαθολογικά ευρήματα, όπως εγκεφαλική φλοιική ατροφία και απώλεια νευρώνων στο βασικό πυρήνα του Meynert [nucleus basalis of Meynert]. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις μεταβολών στο χολινεργικό και σε πολλές περιπτώσεις και στο νοραδρενεργικό σύστημα του τελικού εγκεφάλου.7 Για τη διάγνωση της πιθανής, της δυνατής και της βέβαιης AD ο αναγνώστης παραπέμπεται στα κλινικά κριτήρια που έχουν αναπτυχθεί βάσει του έργου της «Εταιρίας Νόσου του Alzheimer και Σχετικών Νοσημάτων» από το «Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Διαταραχών της Επικοινωνίας και ΑΕΕ» των ΗΠΑ [National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke- Alzheimer Disease and Related Diseases Association, NINCDS-ADRDA)].8 Παθολογοανατομικά, η AD χαρακτηρίζεται από διάχυτη εγκεφαλική ατροφία, νευριτικές πλάκες β-αμυλοειδούς, νευροϊνιδιακά συμπλέγματα και αμυλοειδική αγγειοπάθεια. Σε τουλάχιστον 25% των περιπτώσεων θεωρείται οικογενής με αυτοσωματικό επικρατητικό τύπο κληρονομικότητας. Οι γενετικές μεταλλάξεις στις οικογενείς περιπτώσεις περιλαμβάνουν τα γονίδια της πρεσενιλίνης 1 και 2 και το γονίδιο της προδρόμου πρωτεΐνης του αμυλοειδούς [amyloid precursor protein, APP]. Η κληρονόμηση του Ε4 αλληλίου της απολιποπρωτεΐνης Ε θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό γενετικό παράγοντα κινδύνου. Οι άφθονες νευροϊνιδιακές βλάβες που αποτελούνται από εναποθέσεις πρωτεΐνης ταυ και πεπτιδίων β-αμυλοειδούς συνιστούν τις βλάβες που ορίζουν την AD.

Ο ύπνος εμφανίζει διαταραχές πρώιμα κατά την πορεία της νόσου και οι διαταραχές του ύπνου διαπιστώνονται ακόμη και στο στάδιο της ελαφράς νοητικής έκπτωσης [mild cognitive impairment].9 Επιπλέον, έχει φανεί ότι ο ύπνος και η νοητική δυσλειτουργία εμφανίζουν μεταξύ τους θετική συσχέτιση στην AD, δηλαδή η διαταραχή του ύπνου αυξάνεται με τη βαρύτητα της νοσογόνου διαδικασίας.10 Η διαταραχή των μοτίβων ύπνου-εγρήγορσης και της ρυθμικότητας, η αύξηση της ποσότητας του χρόνου παραμονής σε εγρήγορση και της συχνότητας της νυχτερινών παθολογικών αφυπνίσεων και η μείωση του ύπνου βραδέων κυμάτων (SWS) εμφανίζονται σε πρώιμα στάδια της AD και επιδεινώνονται με την εξέλιξη της νόσου. Σε μετέπειτα στάδια της AD υπάρχει μείωση του ύπνου REM, αυξημένος λανθάνων χρόνος επέλευσης του REM και μεταβολή στον κιρκαδιανό ρυθμό που οδηγούν σε υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας. Ο ύπνος στη διάρκεια της ημέρας, ωστόσο, αποτελείται από τα μη-REM (NREM) στάδια Ι και ΙΙ και δεν αντιρροπεί αποτελεσματικά την απώλεια του ύπνου βραδέων κυμάτων και του ύπνου REM. Έτσι, τα επεισόδια ύπνου στη διάρκεια της ημέρας και η υπνηλία αυξάνονται καθώς εξελίσσεται η νόσος. Διάφορες μελέτες έχουν εξετάσει τις διαφορές μεταξύ ανοϊκών ασθενών και ηλικιωμένων φυσιολογικών ατόμων και έχουν δείξει αυξημένο επιπολασμό υπνικής άπνοιας και φτωχής ποιότητας ύπνου στους ανοϊκούς ασθενείς συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα ίδιας ηλικίας.11,12 Μολονότι τα αποτελέσματα ποικίλουν κάπως από μελέτη σε μελέτη, δείχνουν μια επιδείνωση των χαρακτηριστικών του ύπνου, όπως μειωμένη συνολική διάρκεια του ύπνου, μειωμένο ύπνο βραδέων κυμάτων και REM, απώλεια των φασικών συστατικών (άτρακτοι ύπνου και συμπλέγματα Κ) του ύπνου NREM και διαταραχές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης στους ανοϊκούς ασθενείς.13-18 Οι Montplaisir και συνεργάτες18 τεκμηρίωσαν ηλεκτροεγκεφαλογραφικά την επιβράδυνση του ρυθμού τόσο κατά την εγρήγορση όσο και κατά τον ύπνο REM στους ασθενείς με AD. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η εκφύλιση του βασικού πυρήνα του Meynert, που αποτελεί την κύρια πηγή χολινεργικής εισόδου προς τον εγκεφαλικό φλοιό, μπορεί να είναι υπεύθυνη για την επιβράδυνση του ΗΕΓ και τις μεταβολές στον ύπνο REM. Το μοτίβο αυτό είναι σαφώς διαφορετικό από αυτό που παρατηρείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με κατάθλιψη, οι οποίοι εμφανίζουν σαφώς φτωχή ικανότητα διατήρησης του ύπνου, συχνά όμως με αυξημένη ποσότητα ύπνου REM.14 Μερικές από τις ασυμφωνίες που παρατηρούνται στα δεδομένα αναφορικά με την αρχιτεκτονική του ύπνου στους ασθενείς με AD19,20 μπορεί να σχετίζονται με το γεγονός ότι σε πολλές μελέτες, οι ασθενείς με ελαφρά, μέτρια και βαριά AD περιλήφθηκαν στην ίδια ομάδα και δεν αναλύθηκαν απαραίτητα ξεχωριστά. Επίσης, είναι συχνά δύσκολο να διαχωριστούν οι επιδράσεις της νόσου και του ύπνου από τις επιδράσεις των φαρμάκων και της PLMS και της υπνικής άπνοιας, καταστάσεις που αμφότερες είναι συχνές στους ηλικιωμένους ασθενείς. Οι μελέτες για τις διαταραχές του ύπνου REM έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα: οι ανωμαλίες που ανευρίσκονται είναι μειωμένες σε μερικές μελέτες21,22 αλλά όχι σε άλλες,20,23 και η ασυμφωνία αυτή μπορεί να σχετίζεται με τη βαρύτητα της άνοιας. Άλλες μεταβολές στην αρχιτεκτονική του ύπνου στην AD περιλαμβάνουν διαταραχές στον κύκλο ύπνου-εγρήγορσης24 και στο ρυθμό του ύπνου25 και μεταβολές στα φυσιολογικά κύματα δ.26 Αυτές οι μεταβολές στην ποιότητα του ύπνου μπορεί να οδηγήσουν σε υπέρμετρη υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας.27,28

Το φαινόμενο του «συνδρόμου ηλιοβασιλέματος» συμβάλλει επιπρόσθετα στη διαταραχή του ύπνου κατά την άνοια τύπου του Alzheimer. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να περιγραφεί ως η νυχτερινή έξαρση προβληματικής [disruptive] συμπεριφοράς ή διέγερσης [agitation] σε ηλικιωμένα άτομα. Παρατηρείται συχνά στην άνοια29και παραμένει ένα συχνό αίτιο ιδρυματοποίησης των ασθενών με AD.30 Παράγοντες όπως η κατάκλιση νωρίς, η αυξημένη χρήση υπνωτικών, η προχωρημένη νοητική έκπτωση και σχετιζόμενες συστηματικές καταστάσεις προδιαθέτουν στο φαινόμενο αυτό. Μερικές από τις ασυμφωνίες που παρατηρούνται στις περιγραφές της αρχιτεκτονικής του ύπνου στους ασθενείς με AD μπορεί να οφείλονται στις διαφοροποιήσεις ως προς τη βαρύτητα της νόσου και ως προς άλλες παραμέτρους επίσης (π.χ. φάρμακα, υγιεινή του ύπνου και περιβάλλον). Επιπλέον, οι ασθενείς με AD είναι επιρρεπείς στο φαινόμενο του ηλιοβασιλέματος ιδίως κατά τις βραδινές ώρες σε ένα ξένο προς αυτούς περιβάλλον, όπως αυτό ενός νοσοκομείου ή ιατρείου. Έχει επίσης προταθεί ότι μια μεταβολή στο βιολογικό ρολόι του υπερχιασματικού πυρήνα (SCN) και της επίφυσης αποτελεί τη βιολογική βάση για τις διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού στην AD.31,32 Υπάρχει διαταραχή στην έκκριση μελατονίνης και στην ταλάντωση του επιφυσιακού ρολογιού στους ασθενείς με AD.31 Αυτή η διαταραχή στην παραγωγή και ρυθμική έκκριση μελατονίνης στους ασθενείς με AD μπορεί να προκαλείται από την τεκμαιρόμενη εκφύλιση του άξονα αμφιβληστροειδούς-υπερχιασματικού πυρήνα-επίφυσης.32

Εκτιμάται ότι η άπνοια του ύπνου εμφανίζεται στο33-53% των ασθενών με πιθανή άνοια του τύπου του Alzheimer.33 Ένας από τους κύριους γενετικούς δείκτες της AD είναι το αλλήλιο της APOE4. Τα τελευταία χρόνια, η κατάδειξη συσχέτισης ανάμεσα στον APOE4 γονότυπο και στην άπνοια του ύπνου έχει εξάψει το ενδιαφέρον για την ανεύρεση πιθανής συσχέτισης ανάμεσα στην άπνοια του ύπνου και στην άνοια του τύπου του Alzheimer.34 Μολονότι η άπνοια του ύπνου μπορεί να σχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου, δεν έχουν διεξαχθεί μακροχρόνιες μελέτες για να βρεθεί κατά πόσον η άπνοια του ύπνου αυξάνει τη βαρύτητα της νόσου σε κάθε ασθενή και κατά πόσον σχετίζεται με ταχύτερη εξέλιξη της νόσου. Μια τέτοια βλαπτική επίδραση της υπνικής άπνοιας είναι αναμενόμενη, καθώς πιστεύεται ότι αυξάνει το νοητικό έλλειμμα των ανοϊκών ασθενών. Το PLMS είναι συχνή στους ηλικιωμένους αλλά δεν υπάρχει διαφορά στη συχνότητά του μεταξύ των υγιών ηλικιωμένων ατόμων και των ασθενών με AD. Οι διαταραχές ύπνου είναι συνήθεις και σε άλλες μορφές άνοιας (π.χ. διάχυτη νόσος με σωμάτια Lewy και αγγειακή άνοια). Έχει αναφερθεί ότι η άνοια τύπου του Alzheimer χαρακτηρίζεται από το φαινόμενο του ηλιοβασιλέματος και την άπνοια του ύπνου ενώ οι ασθενείς με DLBD εμφανίζουν περισσότερο διαταραχές ελέγχου της κινητικότητας κατά τη διάρκεια του ύπνου (π.χ. RBD και PLMS).35

Η ψευδοάνοια στους ηλικιωμένους με κατάθλιψη αποτελεί ένα συχνό διαγνωστικό δίλημμα κατά τη διαφορική διάγνωση της κατάθλιψης από την άνοια του τύπου του Alzheimer. Παρόλο που δεν είναι μετρήσεις χρήσιμες ως προγνωστικοί δείκτες σε εξατομικευμένη βάση, έχει σημειωθεί ότι οι καταθλιπτικοί ηλικιωμένοι ασθενείς έχουν βράχυνση του λανθάνοντος χρόνου του ύπνου REM και αυξημένη πυκνότητα REM.36 Οι ασθενείς με νόσο του Alzheimer, από την άλλη, τείνουν να έχουν μεγαλύτερη μείωση στην ποσότητα του ύπνου REM και χαμηλότερη πυκνότητα REM.37

Ψευδαισθήσεις μπορεί να σημειωθούν στους ασθενείς με AD αλλά σε πολύ μικρότερη συχνότητα σε σχέση με τους ασθενείς με DLBD. Με βάση τη χορήγηση ενός ερωτηματολογίου ύπνου επί παρουσίας ενός φροντιστή σε 218 ασθενείς με ελαφρά έως μέτρια AD οι Sinforiana και συνεργάτες38 συμπέραναν ότι η αυξημένη εμφάνιση ζωηρών ονείρων και RBD στους ασθενείς με AD με ψευδαισθήσεις, συγκριτικά με αυτούς χωρίς ψευδαισθήσεις, υποδήλωνε έναν πιθανό ρόλο της διαταραχής του ύπνου REM στην εμφάνιση των ψευδαισθήσεων στην AD. Στις περισσότερες αναφορές, η RBD δεν παρατηρείται συχνά στις ταουπάθειες, όπως σε ασθενείς με AD. Μολονότι η RBD είναι σπάνια, ύπνος REM χωρίς ατονία μπορεί να παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με πιθανή AD.39 Μια άλλη συχνή διαταραχή του ύπνου στην AD είναι η υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα που δε σχετίζεται με φάρμακα ή με άπνοια του ύπνου.40 Οι Park και συνεργάτες41 παρατήρησαν ότι οι 80 ασθενείς τους με AD και με υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα είχαν περισσότερα παρκινσονικά σημεία από την κινητικότητα, γεγονός που υποδήλωνε ότι η υποομάδα αυτή μπορεί να έχει μια αύξηση της τάσης για υπνηλία που προσομοιάζει με αυτή στην PD. Οι συγγραφείς, ωστόσο, τόνισαν ότι απαιτούνται μακροχρόνιες μελέτες, με αντικειμενικές μετρήσεις, προκειμένου να καθοριστεί το αν υπάρχει αιτιολογική σχέση ανάμεσα στην υπνηλία και στον παρκινσονισμό στην AD.

ΠΡΟΪΟΥΣΑ ΥΠΕΡΠΥΡΗΝΙΚΗ ΠΑΡΑΛΥΣΗ

Η προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (PSP) είναι μια εκφυλιστική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από ακινητική υπερτονία, δυστονία, πρώιμες διαταραχές στη βάδιση, ψευδοπρομηκική παράλυση και χαρακτηριστική υπερπυρηνική διαταραχή της εξοφθάλμιας κινητικότητας, που εκδηλώνεται αρχικά με μείωση των εκούσιων κάθετων συζυγών κινήσεων και κυρίως της προς τα κάτω βλεμματικής κίνησης και θέσης, αλλά προοδευτικά επηρεάζονται οι κινήσεις προς όλες τις κατευθύνσεις. Η μέση ηλικία έναρξης είναι τα 63 έτη και η μέση επιβίωση από τη διάγνωση είναι τα 9 έτη.42 Η χαρακτηριστική ιστολογική βλάβη στην PSP είναι η παρουσία γλοίωσης και απώλειας νευρώνων, με σφαιροειδή νευροϊνιδιακά συμπλέγματα, σε πολλαπλούς υποφλοιώδεις πυρήνες, συμπεριλαμβανομένου του υπομέλανα τόπου, με σχετικά καλή διατήρηση του φλοιού και του ιπποκάμπου. Ανωμαλίες πλησίον ή εντός του γονίδιου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ταυ ενέχονται στην παθογένεια της PSP.

Οι διαταραχές ύπνου είναι παρούσες σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις της PSP.43-45 Η αϋπνία με δυσκολία στην επέλευση ή στη διατήρηση του ύπνου αποτελεί το κύριο ενόχλημα. Οι διαταραχές του ύπνου στην PSP έχουν συσχετιστεί κυρίως με την αυξανόμενη κινητική αναπηρία και σε μικρότερο βαθμό με τη νοητική έκπτωση ή τις διαταραχές της οφθαλμοκινητικότητας.43,44 Η αϋπνία στην PSP φαίνεται να είναι χειρότερη σε σχέση με αυτήν στην PD ή στην AD και αυτό μπορεί να οφείλεται σε μεγαλύτερη συμμετοχή του στελέχους στη βλάβη. Εκτός από τις παθολογοανατομικές μεταβολές, η καθήλωση στο κρεβάτι και οι δυσκολίες στη μετακίνηση, η κατάθλιψη, η δυσφαγία και η συχνή νυχτουρία συμβάλλουν σημαντικά στις διαταραχές του ύπνου στην PSP.46 H RBD και οι νυχτερινές αναπνευστικές διαταραχές δεν είναι συχνές στην PSP. Ωστόσο, πρόσφατες αναφορές δείχνουν ότι οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν RBD,47,48 η οποία σε μια περίπτωση ακολούθησε την ανάπτυξη υπνολαλιάς.49 Η διάσπαση του ύπνου παρατηρήθηκε ότι αυξανόταν με τη βαρύτητα των κινητικών διαταραχών σε τρεις μελέτες,43,50,51 αλλά όχι και σε μια τέταρτη.52 Οι μεγαλύτερες διαταραχές του ύπνου στην PSP συγκριτικά με αυτές στη νόσο του Parkinson48 μπορεί να οφείλονται σε μεγαλύτερη βλάβη του στελέχους, ειδικά της σκελο-γεφυρικής καλύπτρας, της περιοχής που σχετίζεται με τον έλεγχο του ύπνου REM.53 Μια αναφορά έδειξε ότι τα επίπεδα της υποκρετίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς με PSP σε σχέση με αυτά σε ασθενείς με PD.54 Λίγα στοιχεία είναι γνωστά σχετικά με τη θεραπεία της διαταραχής του ύπνου στην PSP.

ΦΛΟΙΟΒΑΣΙΚΗ ΕΚΦΥΛΙΣΗ

Η φλοιοβασική εκφύλιση (CBD) είναι σχετικά σπάνια, αποτελεί όμως ένα ξεχωριστό παρκινσονικό σύνδρομο με άνοια, που χαρακτηρίζεται από μονόπλευρα ή ασύμμετρα σημεία υπερτονίας, ευαίσθητου στην κίνηση ή στα ερεθίσματα μυόκλονου και απραξίας που συνοδεύεται συχνά από σαφώς εντοπισμένα ελλείμματα των ανώτερων φλοιικών λειτουργιών.55,56 Άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα περιλαμβάνουν απώλεια της φλοιώδους αισθητικότητας, με μείωση της στερεογνωσίας και της γραφαισθησίας και αισθητική απόσβεση, επί παρουσίας φυσιολογικών πρωτογενών αισθητικών λειτουργιών, καθώς και το «φαινόμενο ξένου μέλους» [alien limb phenomenon], κατά το οποίο ο ασθενής δεν αναγνωρίζει το προσβεβλημένο μέλος του, το οποίο μπορεί να εκτελεί στοχοκατευθυνόμενες κινήσεις χωρίς την πρόθεση του ασθενούς. Το παθολογοανατομικό χαρακτηριστικό στη CBD είναι η γλοίωση και οι μεγάλοι αχρωματικοί νευρώνες κατανεμημένοι ασύμμετρα σε διακριτές μετωπιαίες ή βρεγματικές φλοιικές περιοχές καθώς και στις υποφλοιώδεις περιοχές που προσβάλλονται στην PSP.57 Ένας ειδικός πολυμορφισμός του γονιδίου της πρωτεΐνης ταυ έχει φανεί να συνδέει την PSP και τη CBD. Μεμονωμένες αναφορές περιστατικών υπάρχουν για PLMS και RBD ή ύπνο REM χωρίς ατονία στη CBD.58 Υπάρχει μια ενδιαφέρουσα αναφορά ενός περιστατικού με κλινική φλοιοβασική εκφύλιση με πολυγραφική και εικονοκαταγραφή μονόπλευρου PLMS. Η PET επιβεβαίωσε τον υπομεταβολισμό στις ετερόπλευρες μετωποβρεγματικές περιοχές, στα βασικά γάγγλια και στο θάλαμο.59

ΜΕΤΩΠΟΚΡΟΤΑΦΙΚΗ ΑΝΟΙΑ

Η μετωποκροταφική άνοια αποτελεί μια μορφή φλοιικής άνοιας και ταουπάθειας που μοιάζει με την AD, υπάρχουν όμως πολλά χαρακτηριστικά που διακρίνουν τις δύο αυτές οντότητες. Διαταραχές του ύπνου παρατηρούνται σε πολλούς ασθενείς με FTD, αλλά δεν έχουν χαρακτηριστεί επαρκώς. Τα κλινικά χαρακτηριστικά της FTD περιλαμβάνουν ύπουλη έναρξη και εξέλιξη, πρώιμη απώλεια εναισθησίας, κοινωνική έκπτωση, διαταραχές συμπεριφοράς και συναισθηματική άμβλυνση, σχετικά καλή διατήρηση της αντίληψης και της μνήμης, μειωμένη λεκτική παραγωγή και επίταση των στοματικών αντανακλαστικών [hyperorality], εμμονή [perseverance] και ηχολαλία.60 Η CT και η MRI του εγκεφάλου αποκαλύπτουν μετωπιαία ή πρόσθια κροταφική ατροφία.

Οι Liu και συνεργάτες έδειξαν ότι η μετωπιαία μορφή της FTD εμφανίζει περισσότερο άγχος, απάθεια και διαταραχές πρόσληψης τροφής, ενώ η κροταφική μορφή της FTD έχει μεγαλύτερο επιπολασμό διαταραχών του ύπνου, σε σχέση με την AD.61

Συνουκλεϊνοπάθειες

ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ PARKINSON

Η νόσος του Parkinson αποτελεί τη συχνότερη νευροεκφυλιστική κινητική διαταραχή. Χαρακτηρίζεται από την κλινική τετράδα του τρόμου ηρεμίας, της βραδυκινησίας ή της ακινησίας, της υπερτονίας και των μειωμένων αντανακλαστικών στάσης. Εμφανίζεται συνήθως στη μέση έως όψιμη ενήλικη ζωή, με μέση ηλικία έναρξης τα 55 έως 60 έτη. Ιστολογικά, η κύρια βλάβη αφορά εκφυλιστικές αλλοιώσεις στη συμπαγή ζώνη της μέλαινας ουσίας και το σχηματισμό κυτταροπλασματικών εγκλείστων σωματίων (σωμάτια Lewy) στους επιβιώνοντες νευρώνες. Παρόμοιες βλάβες μπορεί να υπάρχουν στον υπομέλανα τόπο, στο ραχιαίο κινητικό πυρήνα του πνευμονογαστρικού νεύρου, σε άλλους κεχρωσμένους πυρήνες του στελέχους, στην ανώνυμη ουσία και στη διάμεση πλάγια στήλη του νωτιαίου μυελού. Η μείωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία θεωρείται ως η κύρια βιοχημική διαταραχή στην PD.

Έχει διαπιστωθεί από μακρόν ότι ο ύπνος διαταράσσεται στο74-98% των ασθενών με ιδιοπαθή PD, επηρεάζοντας αρνητικά τη ζωή των ασθενών.62-67 Δύο συγκεκριμένες παρατηρήσεις, ωστόσο, κατέστησαν τα προβλήματα του ύπνου στη νόσο του Parkinson ιδιαίτερα σημαντικά. Η πρώτη ήταν η ανακάλυψη ότι η σχετιζόμενη με τον ύπνο REM διαταραχή συμπεριφοράς σχετίζεται κυρίως με την PD68 και ότι μπορεί να αποτελεί το πρώτο σύμπτωμα της νόσου.69 Η δεύτερη ήταν η αναφορά ότι οι ασθενείς με PD μπορεί να πέσουν αιφνίδια σε ύπνο ή να εμφανίσουν τα λεγόμενα «επεισόδια ύπνου», που θα μπορούσαν να αποτελέσουν την αιτία τροχαίων ατυχημάτων.70

Τα προβλήματα του ύπνου στην PD μπορούν να αποδοθούν στους παρακάτω παράγοντες,71,72 που συχνά εφαρμόζονται και σε άλλες κινητικές διαταραχές:

  1. Η ίδια η νοσηρή διεργασία της PD (π.χ. δυσφορία εξαιτίας της βραδυκινησίας / ακινησίας και αδυναμία μεταβολής στάσης73 ή επανενεργοποίηση των συμπτωμάτων, όπως τρόμος, κατά τη διάρκεια παθολογικής αφύπνισης), η οποία μπορεί να μεταβληθεί από τη θεραπεία στη διάρκεια της νύχτας ή να ωφεληθεί από μακρότερης διάρκειας δράσης φάρμακα
  2. Διαταραχές του ύπνου στενά σχετιζόμενες με την PD (π.χ. RBD)
  3. Συνέπειες της PD όπως η κατάθλιψη και η σχετιζόμενη με αυτή διαταραχή του ύπνου74,75
  4. Συνοσηρές διαταραχές ύπνου συχνές στους ενήλικες, όπως οι σχετιζόμενες με τον ύπνο αναπνευστικές διαταραχές.
  5. Ανεπιθύμητη ενέργειες των φαρμάκων, όπως οι εφιάλτες και η αϋπνία

Αναλόγως προς την επίδραση της PD στον ύπνο, ο ίδιος ο ύπνος μπορεί να επηρεάσει την PD. Σε ορισμένους ασθενείς, ο ύπνος μπορεί να μειώσει την αναπηρία εξ αιτίας των παρκινσονικών συμπτωμάτων και να ανακουφίσει τα συμπτώματα,76-78 πιθανώς μέσω της κιρκαδιανής αύξησης της ντοπαμίνης κατά τις πρωινές ώρες.79 Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για ασθενείς που πάσχουν από πρώιμης έναρξης παρκινσονισμό (π.χ. αυτοί που φέρουν την πιο συνηθισμένη μετάλλαξη του γονιδίου της παρκίνης (PARK2), που κληρονομείται με υπολειπόμενο τρόπο.80 Το όφελος των συμπτωμάτων από τον ύπνο είναι λιγότερο σε αυτούς με τη μετάλλαξη του γονιδίου Pink1 (PARK6), που επίσης κληρονομείται με υπολειπόμενο τρόπο.81Το όφελος από τον ύπνο σχετίζεται με κάποιου βαθμού δυστονία στους ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου και με την ανταποκρινόμενη στη ντοπαμίνη δυστονία (DRD) με ημερήσιες διακυμάνσεις. Σε άλλους ασθενείς, η διάσπαση του ύπνου μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση και αυξημένα συμπτώματα συμπεριλαμβανομένης και της υπνηλίας στη διάρκεια της ημέρας.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ ΚΑΤΑ ΤΟΝ ΥΠΝΟ REM ΣΤΗ ΝΟΣΟ PARKINSON

Από την αρχική της περιγραφή, η RBD έχει σχετιστεί με την PD.68,69,82 Η αιτία αυτής της συσχέτισης μπορεί να οφείλεται στην παρκινσονική εκφύλιση των περιοχών και συστημάτων του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση του κύκλου ύπνου - εγρήγορσης.83,84 Μια πρόσφατη παθολογοανατομική σταδιοποίηση από τον Braak υποδηλώνει ότι η συνουκλεϊνική βλάβη στην PD (παθολογία εκ σωματίων Lewy) ανέρχεται από το στέλεχος στα βασικά γάγγλια και τελικά στον εγκεφαλικό φλοιό,85,86 με πρώιμη προσβολή των πυρήνων που ρυθμίζουν τον ύπνο πριν από την εμφάνιση των κινητικών συμπτωμάτων.87 Οι ασθενείς με RBD εμφανίζουν συχνά αβληχρές κινητικές, νοητικές, αυτονομικές, οσφρητικές και οπτικές μεταβολές που σχετίζονται με την PD,88-91 καθώς και μεταβολές στην ιστική εγκεφαλική αιμάτωση που διαπιστώνονται με την απεικόνιση μέσω της τομογραφίας εκπομπής μονήρους φωτονίου (SPECT).92 Τα πρόσφατα ευρήματα της σημαντικά μειωμένης καρδιακής πρόσληψης της (123) Ι-μεταϊωδοβενζυλγουανιδίνης, που είναι συμβατά με απώλεια των τελικών απολήξεων των συμπαθητικών νευραξόνων στην ιδιοπαθή RBD, είναι συμβατά με παρόμοιο έλλειμμα και στην PD.93 Υποστηρίζεται η άποψη ότι η RBD εμφανίζεται κυρίως στη μη τρομώδη μορφή της PD.94 Οι ίδιοι συγγραφείς υποστηρίζουν ακόμη ότι η RBD δεν προηγείται της πρώιμης έναρξης της PD, μια παρατήρηση που στηρίχθηκε σε περιπτώσεις ασθενών με πρώιμης έναρξης οικογενή PD τύπου Park6 (Pink1).95 Σε προχωρημένες περιπτώσεις PD, η RBD μπορεί να σχετίζεται με επιπρόσθετες επιπλοκές, όπως ψευδαισθήσεις96,97 και νοητική έκπτωση.98 Έχει δειχθεί ότι οι σχετιζόμενες με την RBD κινήσεις μπορεί να παρουσιάζουν μια πιο ομαλή εικόνα κινητικότητας, με μείωση της βραδυκινησίας και της φωνητικής υπομιμίας.99

ΥΠΈΡΜΕΤΡΗ ΥΠΝΗΛΙΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ ΚΑΙ «ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ ΥΠΝΟΥ» ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKINSON

Η υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα και η κόπωση αποτελούν συχνά συμπτώματα στην PD.100 Έχει αναφερθεί ότι η υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας είναι σημαντικά πιο συχνή στους ασθενείς με PD συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες (26.8% έναντι10%) και η υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα είναι ακόμη πιο συχνή (15.5% έναντι1%).101 Έχει επίσης σημειωθεί ότι οι ασθενείς με υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα έχουν σημαντικά βαρύτερου σταδίου PD, είναι πιο ανάπηροι και εμφανίζουν μεγαλύτερη συχνότητα νοητικής έκπτωσης και καταθλιπτικών συμπτωμάτων συγκριτικά με ασθενείς που δεν αναφέρουν υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας.75 Οι ασθενείς αυτοί έχουν σημαντικά περισσότερες ψευδαισθήσεις και έχουν λάβει λεβοντόπα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Το ροχαλητό μπορεί να σχετίζεται με μεγαλύτερη υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας.100 Η υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα βρέθηκε ότι είναι κάπως πιο συχνή σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές ντοπαμίνης.101

Υπάρχουν αναφορές για «επεισόδια ύπνου» στην PD, δηλαδή αιφνίδια επεισόδια ύπνου που συμβαίνουν χωρίς προειδοποίηση σε έδαφος φυσιολογικής εγρήγορσης.70 Από την αρχική αναφορά του 1999, των Frucht και συνεργατών,70 υπήρξαν πολυάριθμες μελέτες που εξέτασαν τη βάση της σχέσης ανάμεσα στην υπνηλία και στα επεισόδια ύπνου στην PD.100,102-104 Οι παρακάτω παράγοντες προέκυψαν από τις μελέτες αυτές:105 η υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας είναι ενδογενής στην PD, τα επεισόδια ύπνου είναι σχετικά σπάνια συγκριτικά με την απλή υπνηλία την οποία ο ασθενής αντιλαμβάνεται,106 η διάρκεια και η βαρύτητα της νόσου σχετίζονται με μεγαλύτερη υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας και τα ντοπαμινεργικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν υπνηλία ή επεισόδια ύπνου. Η ποσότητα των φαρμάκων είναι πιο σημαντική από το είδος του φαρμάκου, παρόλο που οι αγωνιστές ντοπαμίνης και ειδικά οι μη εργοταμινικοί αγωνιστές είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν υπνηλία. Η υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας μπορεί να υφίσταται και χωρίς ενδείξεις σοβαρής διαταραχής του ύπνου. Η Κλίμακα Υπνηλίας του Epworth [Epworth Sleepiness Scale] μπορεί να προβλέψει πολλές περιπτώσεις υπέρμετρης υπνηλίας και το δυναμικό εμφάνισης επεισοδίων ύπνου. Δεν έχουν όμως όλοι οι ασθενείς με επεισόδια ύπνου υπνηλία που ανιχνεύεται με τη δοκιμασία MSLT,107 ενώ γενετικές παραλλαγές των γονιδίων της προ-προϋποκρετίνης108 και του D2 υποδοχέα της ντοπαμίνης109 έχουν συσχετιστεί με προδιάθεση για επεισόδια ύπνου. Η υπνηλία στους ασθενείς με PD μπορεί μερικές φορές να μιμείται τη ναρκοληψία, συμπεριλαμβανομένου ενός ευρήματος εμφάνισης REM κατά την έναρξη του ύπνου.110 Η εικόνα στην PD, ωστόσο, είναι πιο πολύπλοκη, ενώ η καταπληξία, ένα κυρίαρχο εύρημα στη ναρκοληψία, είναι σπάνια.111 Σε αντιστοιχία με τα ευρήματα στη ναρκοληψία, οι νευρώνες που εκκρίνουν υποκρετίνη χάνονται σταδιακά με την εξέλιξη της PD.112

ΑΫΠΝΙΑ ΣΤΗ ΝΟΣΟ PARKINSON

Η αϋπνία είναι πολύ συχνή στην PD.113 Οι ασθενείς με PD μπορεί να έχουν δυσκολία επέλευσης του ύπνου και ακόμη μεγαλύτερη δυσκολία στη διατήρηση του ύπνου με αυξημένες εγέρσεις και αφυπνίσεις.44,114,115 Ο κατακερματισμός του ύπνου αποτελεί το κυρίαρχο χαρακτηριστικό, προκαλώντας απώλεια της συνέχειας του ύπνου με πολλαπλές εισβολές ελαφρού ύπνου και αφυπνίσεων.62,116

ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΟΝ ΥΠΝΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKINSON

Η σχετιζόμενη με τον ύπνο αναπνευστική δυσλειτουργία στους ασθενείς με PD είναι πιο συχνή σε σχέση με αυτή σε αντίστοιχης ηλικίας άτομα. Μπορεί να σχετίζεται με διαταραχή του αναπνευστικού ελέγχου, έκπτωση της λειτουργίας των αναπνευστικών μυών εξαιτίας της υπερτονίας και του ελαττωματικού ελέγχου των πνευμόνων εκ του αυτόνομου νευρικού συστήματος, διακύμανση της μυϊκής λειτουργικότητας, σπασμό του λάρυγγα κατά τις ακινητικές (off) περιόδους ή δυσλειτουργία των ανώτερων αναπνευστικών οδών με τρομώδους τύπου ταλαντώσεις.116 Αποφρακτικού, κεντρικού και μικτού τύπου άπνοια έχει επίσης περιγραφεί σε ασθενείς με PD. Οι ασθενείς με PD μπορεί να εμφανίζουν συριγμό ή λαρυγγικό σπασμό που σχετίζονται με τις περιόδους ακινησίας ή με επεισόδια δυστονίας.117,118 Παθολογική λειτουργία των φωνητικών χορδών, με κανονικές ρυθμικές κινήσεις ή ακανόνιστες συσπάσεις στην περιοχή της γλωττίδας μπορεί επίσης να προκαλέσει μεταβολές στη ροή του αέρα που οδηγούν σε διαλείπουσα απόφραξη των αεροφόρων οδών.119 Παρόμοια δραστηριότητα που επιμένει στη διάρκεια του ύπνου μπορεί να οδηγήσει σε αποφρακτική άπνοια του ύπνου ή σε σύνδρομο αντίστασης των ανώτερων αεροφόρων οδών.120 Πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με παρκινσονισμό και δυσλειτουργία του αυτονόμου νευρικού συστήματος αναπτύσσουν πιο συχνά άπνοια του ύπνου και σχετιζόμενες αναπνευστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της κεντρικής και αποφρακτικής άπνοιας και του νυχτερινού υποαερισμού, σε σχέση με αυτούς χωρίς δυσαυτονομία. Επί παρουσίας υπνικής άπνοιας, οι ασθενείς με διαταραχή του αυτονόμου είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν νυχτερινές καρδιακές αρρυθμίες.

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΗΣΥΧΩΝ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ PARKINSON

Πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι το σύνδρομο των ανήσυχων κάτω άκρων [restless legs syndome, RLS] είναι αυξημένο στην PD,100,121-123 συμπεριλαμβανομένης της συσχέτισης που καταγράφηκε σε μια οικογένεια με μια μετάλλαξη του γονιδίου της παρκίνης.124 Ωστόσο, η συσχέτιση αυτή δεν είναι καλά κατανοητή.125 Μερικές μελέτες αναφέρουν ότι τα περισσότερα συμπτώματα του RLS αναπτύσσονται μετά την έναρξη της PD,121 υποδηλώνοντας ότι το RLS μπορεί να προκαλείται από τη ντοπαμινεργική θεραπεία, οποία μπορεί να επάγει RLS μέσω μιας διαδικασίας «επαύξησης» [augmentation] ακόμη και σε αυτούς που δεν έχουν RLS.126 Η διέγερση του υποθαλάμιου πυρήνα μπορεί να προκάλεσε RLS σύμφωνα με μια αναφορά,127 αλλά αυτό μπορεί να οφειλόταν στις μειωμένες δόσεις των φαρμάκων. Οι περιοδικές κινήσεις των άκρων κατά τον ύπνο είναι παρούσες στο 80% των ασθενών με RLS. Μερικές μελέτες έδειξαν αυξημένες PLM σε ασθενείς με PD,128,129 ωστόσο μια μικρή μελέτη ασθενών με νέα διάγνωση δεν έδειξε παρόμοια αύξηση.130 Δεν μπορεί επομένως να αποδειχθεί ή να ειπωθεί με βεβαιότητα, προς το παρόν, ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στην PD και στο RLS ή το PLMS ανεξάρτητα από τη θεραπεία της PD.

ΑΛΛΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKINSON

Η κατάθλιψη αποτελεί έναν ακόμη παράγοντα που συμβάλλει στην κακή ποιότητα του ύπνου και στην κακή ποιότητα ζωής των ασθενών με PD.74,75,131 Οι Purdy και συνεργάτες132 ανέφεραν ένα οικογενές σύνδρομο παρκινσονισμού με κυψελιδικό υποαερισμό και κατάθλιψη. Δύο μονοωογενείς δίδυμοι εμφάνισαν αταξική αναπνοή με επεισόδια άπνοιας που επιδεινώνονταν κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η νεκροτομική εξέταση των ασθενών αυτών αποκάλυψε εκτεταμένη βλάβη στις περιοχές του στελέχους που σχετίζονται με τον έλεγχο της αναπνοής και του ύπνου και τυπικά ευρήματα PD. Ένα σπάνιο υπνικό φαινόμενο στην PD είναι ο βλεφαρόσπασμος με έναρξη στον REM.133 Το ταχύ πετάρισμα των βλεφάρων κατά την έναρξη του ύπνου και η εισβολή ταχέων οφθαλμικών κινήσεων στον ύπνο ΝREM αποτελούν μερικές από τις άλλες απλές κινήσεις που μπορεί να εμφανιστούν κατά τον ύπνο στην PD. Τέλος, οι ασθενείς με PD μπορεί να έχουν διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου με αναστροφή των ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης και διαταραχές του προγράμματος ύπνου-εγρήγορσης, ιδίως αυτοί με άνοια ή αυτοί που διαβιούν σε ιδρύματα.

ΔΙΑΧΥΤΗ ΝΟΣΟΣ ΜΕ ΣΩΜΑΤΙΑ LEWY ΜΕ ΑΝΟΙΑ

Η διάχυτη νόσος με σωμάτια Lewy (DLBD) με άνοια είναι μια νευροεκφυλιστική νόσος που χαρακτηρίζεται από την έναρξη άνοιας (έκπτωση εκτελεστικής λειτουργίας) εντός 12 μηνών από την έναρξη κινητικών συμπτωμάτων παρκινσονισμού, όπως ακινησία ή βραδυκινησία, αστάθεια και υπερτονία, χωρίς όμως το χαρακτηριστικό παρκινσονικό τρόμο. Τα συμπτώματα αυτά συνοδεύονται από οπτικοχωρική δυσλειτουργία, υποτροπιάζουσες οπτικές ψευδαισθήσεις, κυμαινόμενη νοητική λειτουργία και υπερευαισθησία στα νευροληπτικά. Τα κλινικά χαρακτηριστικά της DLBD μπορεί να διακριθούν σε πυρηνικά, υποδηλωτικά και επιπρόσθετα.134 Μια πρόσφατη διεθνής ομάδα συνεργασίας για την DLBD κατέληξε σε αναθεωρημένα κριτήρια135 για την κλινική και παθολογοανατομική διάγνωση της DLBD, στα οποία ενσωματώθηκαν νέες πληροφορίες για τα πυρηνικά κλινικά χαρακτηριστικά, τα οποία είναι τυπικά κάποια φλοιική και υποφλοιώδης νοητική έκπτωση με χειρότερη οπτικοχωρική και εκτελεστική δυσλειτουργία σε σχέση με την AD. Τα παθολογοανατομικά κριτήρια συμπεριλαμβάνουν την παρουσία των σωματίων Lewy σε μεταιχμιακές, παραμεταιχμιακές και νεοφλοιικές περιοχές πέραν της μέλαινας ουσίας του μεσεγκεφάλου, του υπομέλανα τόπου και των πυρήνων της ραφής. Οι γεροντικές πλάκες είναι παρούσες στην πλειονότητα των ασθενών με DLBD, αν και τα νευροϊνιδιακά συμπλέγματα είναι τυπικά σπάνια.

Οι μελέτες με θέμα τον ύπνο στην DLBD είναι λίγες, δεδομένης της πρόσφατης αναγνώρισής της και της κλινικής αλληλοεπικάλυψης με την AD και την PD. Οι διαταραχές του ύπνου στην DLBD είναι πολύ συχνές και πιο έντονες σε σχέση με την AD. Οι κυριότερες διαταραχές του ύπνου στην DLBD συμπεριλαμβάνουν την αϋπνία, την υπερυπνία στη διάρκεια της ημέρας, τη διαταραχή συμπεριφοράς του ύπνου REM και τις νυχτερινές οπτικές ψευδαισθήσεις. Ο Grace και οι συνεργάτες του35 ανέφεραν περισσότερες συνολικά διαταραχές ύπνου, περισσότερες κινητικές διαταραχές στη διάρκεια του ύπνου και περισσότερη παθολογική υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας στους ασθενείς με DLBD συγκριτικά με ό,τι στους ασθενείς με AD. Η RBD είναι πολύ συχνή στους ασθενείς με DLBD και μερικές φορές μπορεί να αποτελεί την αρχική εκδήλωση χωρίς άλλα πυρηνικά διαγνωστικά χαρακτηριστικά.136,137 Η RBDείναι παρούσα στο50-80% των ασθενών με DLBD. Οι Boeve και συνεργάτες, με μια σειρά μελετών,5,87,138-141 έδειξαν ότι η RBD αποτελεί την εκδήλωση μιας υποκείμενης α-συνουκλεϊνοπάθειας (π.χ. PD, DLBD ή MSA) και μπορεί να αποτελεί προάγγελο ή πρόδρομο της νόσου. Νευροπαθολογοανατομικές μελέτες από τους Uchiyama και συνεργάτες142 και τους Boeve και συνεργάτες υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι η RBD μπορεί να αποτελεί ένα προκλινικό σημείο της DLBD. Η διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού έχει σημειωθεί ως ένας πιθανός παράγοντας που είναι υπεύθυνος για το νυχτερινό κατακερματισμό του ύπνου και την ημερήσια υπνηλία, στους ασθενείς με AD και DLBD.143 Σε10 ασθενείς με DLBD οι Baumann και συνεργάτες144 ανέφεραν υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα με φυσιολογική υποκρετίνη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

ΑΤΡΟΦΙΑ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΜΕ ΠΡΟΟΔΕΥΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ (ΣΥΝΔΡΟΜΟ SHY-DRAGER)

Η ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) είναι μια σποραδική νευροεκφυλιστική νόσος με έναρξη στην ενήλικη ζωή που χαρακτηρίζεται από παρκινσονισμό, ανεπάρκεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος και δυσλειτουργία των παρεγκεφαλιδικών και φλοιονωτιαίων συστημάτων.145,146 Η κατάσταση αναφέρεται και ως σύνδρομο Shy-Drager (SDS) όταν κυριαρχεί η ανεπάρκεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος, ως μελαινο-ραβδωτή εκφύλιση όταν επικρατεί ο παρκινσονισμός και ως σποραδική ελαιο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδική εκφύλιση (OPCA) όταν επικρατεί η παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία. Τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά της MSA αποτελούνται από εκφύλιση και γλοίωση στα βασικά γάγγλια, στο στέλεχος, στην παρεγκεφαλίδα και στο νωτιαίο μυελό με χαρακτηριστικά ολιγοδενδρογλοιακά κυτταροπλασματικά έγκλειστα, που συνίστανται σε συσσώρευση της πρωτεΐνης α-συνουκλεΐνης.

Η διαταραχή του ύπνου είναι συχνή στην MSA και συμπεριλαμβάνει αϋπνία με κατακερματισμό του ύπνου, διαταραχή συμπεριφοράς του ύπνου REM, που μπορεί μερικές φορές να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση, και σχετιζόμενες με τον ύπνο αναπνευστικές δυσρυθμίες. Η RBD είναι πολύ συχνή και εμφανίζεται στο 80-95% των ασθενών με MSA.87,147,148 Η RBD μπορεί να προηγείται της νόσου ή να εμφανίζεται ταυτόχρονα ή μετά την έναρξη της MSA.148,149 Μελέτες με PET και SPECT, από τους Gilman και συνεργάτες,150 έδειξαν ότι η RBD στην MSA σχετίζεται με ντοπαμινεργικό έλλειμμα τη μελαινο-ραβδωτής οδού. Η RBD προέρχεται πιθανώς από τη διάχυτη βλάβη του στελέχους που παρατηρείται σε αυτή τη διαταραχή151 και αποτελεί ένα επιπλέον παράδειγμα διαταραγμένου κινητικού ελέγχου. Η RBD είναι μάλλον απίθανο να παρατηρηθεί σε αμιγή ανεπάρκεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος και παρέχει ένα μέσο διαφοροποίησης των δύο καταστάσεων.152

Οι σχετιζόμενες με τον ύπνο αναπνευστικές δυσρυθμίες αποτελούν συχνή αιτία διαταραχής του ύπνου στο SDS, από τις οποίες ο νυχτερινός συριγμός αποτελεί την πιο χαρακτηριστική. Μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου και μπορεί να αποτελεί ακόμη και την αρχική εκδήλωση. Παθολογοανατομικά ευρήματα στο συριγμό έχουν εντοπιστεί σταθερά στους οπίσθιους κρικοαρυταινοειδείς μυς, τους μοναδικούς απαγωγούς μυς των φωνητικών χορδών.153 Κεντρική, αποφρακτική και μικτού τύπου άπνοια και υπόπνοια έχουν περιγραφεί επίσης συχνά. Άλλα παθολογικά αναπνευστικά πρότυπα που έχουν αναφερθεί συμπεριλαμβάνουν ακανόνιστο βαθμό, ρυθμό και εύρος της αναπνοής (δυσρυθμική αναπνοή) κατά τον ύπνο ή στην εγρήγορση, αναπνοή αθροιστικού τύπου [cluster breathing], κυψελιδικό υποαερισμό και αναπνοή τύπου Cheyne-Stokes.33,44 Η διαταραχή της αναπνοής στη διάρκεια του ύπνου οδηγεί σε νυχτερινές αφυπνίσεις, υποξαιμία και διάσπαση του ύπνου με αποτέλεσμα την υπερυπνία στη διάρκεια της ημέρας. Ο αιφνίδιος νυχτερινός θάνατος αποτελεί την πιο σοβαρή επιπλοκή των μη αντιμετωπιζόμενων αναπνευστικών δυσρυθμιών. Ορισμένοι συγγραφείς έχουν παρατηρήσει επίσης αυξημένη συχνότητα PLMS σε ασθενείς με SDS.128

Άλλες Νευροεκφυλιστικές Νόσοι

ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΙΚΗ ΚΑΙ ΝΩΤΙΑΙΟΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΙΚΗ ΕΚΦΥΛΙΣΗ

Η ελαιο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδική ατροφία περιγράφει μια χρόνια, προοδευτική, κληρονομική, συνήθως με τον επικρατητικό τύπο (μερικές φορές με τον υπολειπόμενο, σπάνια σποραδική) παρεγκεφαλιδική εκφύλιση που συνοδεύεται συχνά από παρκινσονισμό και σχετίζεται με ατροφία των πυρήνων της γέφυρας, του παρεγκεφαλιδικού φλοιού και των ελαιο-γεφυρο-παρεγκεφαλιδικών περιοχών. Η παρεγκεφαλιδική συμμετοχή στο μηχανισμό ύπνου-εγρήγορσης έχει φανεί από πειράματα σε ζώα.154 Ο ρόλος της παρεγκεφαλίδας στο μηχανισμό ελέγχου της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου δεν είναι γνωστός. Οι νευρώνες του στελέχους, οι οποίοι είναι γνωστό ότι εκφυλίζονται στην OPCA, βρίσκονται πλησίον των νευρώνων των κέντρων ύπνου και αναπνοής. Επομένως, είναι αναμενόμενο να υπάρχει διαταραχή του ύπνου στην OPCA. Κεντρικές, αποφρακτικές ή μικτού τύπου υπνικές άπνοιες έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με OPCA,155-157 οι οποίες όμως είναι λιγότερο συχνή και έντονη σε σχέση με το SDS. Χαρακτηριστικά της RBD έχουν επίσης περιγραφεί σε αρκετές περιπτώσεις OPCA.158 Οι Abele και συνεργάτες159 έχουν αναφέρει αυξημένη επικράτηση του RLS στους τύπους1, 2 και3 της νωτιαιο-παρεγκεφαλιδικής αταξίας (28% έναντι 10% στους μάρτυρες). Οι ασθενείς με τη νόσο Machado-Joseph (SCA3) μπορεί να εμφανίζουν τόσο RLS όσο και RBD160,161 ως συχνά προβλήματα που σχετίζονται με τον ύπνο. Οι ασθενείς με SCA2 μπορεί να έχουν ύπνο REM χωρίς ατονία.162,163 Μια αναφορά υποδήλωνε αυξημένη συχνότητα PLMS και RLS στην SCA6.164 Οι ασθενείς με SCA6 έχουν επίσης διαταραγμένη την υποκειμενική αίσθησή τους περί ποιότητας του ύπνου τους και τείνουν να έχουν μεγαλύτερη υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας.165 Η έλλειψη μελετών, παρά η πραγματική απουσία προβλημάτων με τον ύπνο, φαίνεται να αποτελεί την πιο πιθανή εξήγηση για την ισχνότητα των συσχετισμών που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα στις διαταραχές αυτές.

ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ HUNTINGTON

Η νόσος του Huntington είναι μια γενετική νευροεκφυλιστική πάθηση με αυτοσωματικό επικρατητικό τύπο κληρονομικότητας. Το σχετικό γονίδιο έχει χαρτογραφηθεί στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 4. Η νόσος χαρακτηρίζεται από άνοια και χορεία με αμείλικτη εξέλιξη. Η έναρξη είναι στην ηλικία των 25 έως 45 ετών. Ο ύπνος στη νόσο του Huntington έχει μελετηθεί από πολλούς ερευνητές που απέδειξαν μια ποικίλλοντος χαρακτήρα επιμονή της χορείας στη διάρκεια του ύπνου, με το μεγαλύτερο βαθμό της να παρατηρείται στα ελαφρά στάδια του ύπνου NREM (Ν1 και Ν2).166-168 Οι Fish και συνεργάτες169 διαπίστωσαν ότι οι περισσότερες χορειακόμορφες κινήσεις εμφανίζονται κατά την αφύπνιση, κατά την είσοδο σε πιο ελαφρά στάδια του ύπνου ή κατά το στάδιο 1 του ύπνου, παρατήρηση παρόμοια με αυτές στις άλλες υπερκινησίες. Στη νόσο του Huntington έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις ατράκτους του ύπνου και οι σχετικές μελέτες έδειξαν γενικά ότι η συχνότητά τους είναι αυξημένη.170-174

Ο ύπνος έχει φανεί ότι επηρεάζεται σε ποικίλο βαθμό. Το γενικό εύρημα είναι ότι ο ύπνος είναι διαταραγμένος και ιδιαίτερα κατακερματισμένος, ιδίως στους ασθενείς με πιο προχωρημένη νόσο. Τα ελλείμματα συμπεριλαμβάνουν αυξημένο λανθάνοντα χρόνο επέλευσης του ύπνου, αυξημένες αφυπνίσεις, μειωμένο ύπνο βραδέων κυμάτων και ύπνο REM και μειωμένη αποδοτικότητα του ύπνου.168,173,173 Μερικές μελέτες έδειξαν ότι πολλοί ασθενείς έχουν ουσιαστικά φυσιολογική αρχιτεκτονική του ύπνου όπως και στάδια.171 Στη νόσο του Huntington, έχει αναδειχθεί με την κινησιογραφία αυξημένη κινητική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια του ύπνου,175 φαινόμενο που σχετίζεται πιθανώς με τη μεταβολή των κιρκαδιανών ρυθμών.176 Οι ασθενείς με νόσο του Huntington έχει βρεθεί ότι εμφανίζουν σημαντικό αριθμό υπνικών απνοιών, που συμβάλλουν στο διαταραγμένο ύπνο.

ΧΟΡΕΙΟΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΩΣΗ Ή ΝΕΥΡΟΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΩΣΗ

Η νευροακανθοκύττωση είναι η πιο συχνή μορφή κληρονομικής χορείας μετά τη νόσο του Huntington, που εκδηλώνεται με μυοσπάσματα (τικ), χορεία, φωνήσεις [vocalizations], αυτοτραυματισμούς και συχνές επιληπτικές κρίσεις και συνοδεύεται από αυξημένα ακανθοκύτταρα (ακανθωτά ερυθρά αιμοσφαίρια) στα επιχρίσματα αίματος.177,178 Οι Sylvestri και συνεργάτες179,180 ανέφεραν ότι οι παθολογικές κινήσεις επιμένουν στη διάρκεια του ύπνου, αλλά με μειωμένο εύρος, διάρκεια και συχνότητα. Οι ασθενείς συχνά εμφανίζουν φωνήσεις κατά τη διάρκεια του ύπνου REM και ο ύπνος τους είναι κατακερματισμένος και κακής ποιότητας. Στα πλαίσια της κατάστασης αυτής έχει αναφερθεί επίσης και το σύνδρομο των ανήσυχων κάτω άκρων.181

ΣΤΡΟΦΙΚΗ ΔΥΣΤΟΝΙΑ Ή ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΤΙΚΗ ΜΥΙΚΗ ΔΥΣΤΟΝΙΑ [MUSCULORUM DEFORMANS]

Η δυστονία χαρακτηρίζεται από συστροφικές κινήσεις και παραμορφωτικές στάσεις, συχνά σε συνδυασμό με μια ποικιλία κινήσεων που μοιάζουν με τινάγματα ή με παλινδρομικές κινήσεις. Μπορεί να είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής ως αποτέλεσμα ποικίλων αιτίων. Οι μελέτες του ύπνου στη δυστονία είναι λίγες και σε μικρούς αριθμούς ασθενών υπό φαρμακευτική αγωγή ή μετά από επέμβαση στην περιοχή του θαλάμου.116,167,182,183 Ο ύπνος εμφανίζεται σταθερά διαταραγμένος σε βαθμό ανάλογο με τη βαρύτητα των κινήσεων.116,167,183 Η ιδιοπαθής στροφική δυστονία [idiopathic torsion dystonia], η συνήθης γενετική μορφή, ξεκινά συνήθως στην παιδική ηλικία με υπερτονία στις γαστροκνημίες και εξελίσσεται με την εμφάνιση αύξησης της ποδικής καμάρας και έσω στροφή του άκρου ποδιού, προσαγωγή του μηρού, κάμψη στο ισχίο και έκταση στο γόνατο, προσβάλλοντας τελικά επίσης και τα άνω άκρα. Η μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικεύει την πρωτεΐνη τορσίνη Α, στο χρωμόσωμα 9, είναι υπεύθυνη για την πλειονότητα των περιπτώσεων. Οι δυστονικές κινήσεις είναι πιο συχνές κατά την εγρήγορση. Μπορεί να επιμένουν στη διάρκεια του ύπνου με μειωμένη συχνότητα και εύρος. Οι κινήσεις εμφανίζουν τη μέγιστη μείωσή τους κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων και μπορεί να επανενεργοποιηθούν μερικώς κατά τα επεισόδια του ύπνου REM.167 Οι παθολογικές κινήσεις στους ασθενείς τόσο με πρωτοπαθή όσο και με δευτεροπαθή δυστονία ακολουθούν το ίδιο γενικό πρότυπο της αύξησης της συχνότητας των κινήσεων κατά την αφύπνιση ή κατά τις περιόδους των ελαφρύτερων σταδίων ύπνου, της μείωσης της συχνότητας στο στάδιο 1 του ύπνου NREM, της σπανιότητάς τους στο στάδιο 2, στον ύπνο REM και στον ύπνο βραδέων κυμάτων και την απουσία κινήσεων στις περιόδους βάθυνσης του ύπνου.169 Οι Sylvestri και συνεργάτες179 έδειξαν ότι το σύνδρομο Meige (στοματογναθική δυστονία [oromandibular dystonia]), ο βλεφαρόσπασμος και το σύνδρομο τονικού άκρου ποδιού [tonic foot syndrome] εμφάνιζαν όλα παθολογική δραστηριότητα στη διάρκεια του ύπνου με μειωμένου εύρους, διάρκειας και συχνότητας ηλεκτρομυογραφικές (ΗΜΓ) εξάρσεις δραστηριότητας. Η μεγαλύτερη καταστολή παρατηρήθηκε στον ύπνο βραδέων κυμάτων και στο ύπνο REM. Διάφορες μελέτες ανέφεραν την παρουσία υπέρμετρων ατράκτων ύπνου στη δυστονία.167,183,184 Μια μελέτη, ωστόσο, σε μια προσεκτικά μελετημένη ομάδα ασθενών με πρωτοπαθή και δευτεροπαθή δυστονία, έδειξε ότι αυτό αποτελούσε ένα όχι σταθερό εύρημα.183 Ένα πρόβλημα κατά την αξιολόγηση των μελετών ύπνου στη δυστονία είναι ότι οι μελέτες συχνά συμπεριλαμβάνουν μια αρκετά ετερογενή ομάδα ασθενών με διαφορετική κατανομή της δυστονίας και διαφορετικές αιτίες για αυτήν. Κάτι τέτοιο, ωστόσο, θα αλλάξει στο μέλλον, αφού οι ασθενείς θα μπορούν να επιλέγονται σε γενετική βάση για τις μελέτες. Σε όλες αυτές τις μελέτες ο ύπνος βρέθηκε να είναι ποικίλως επηρεασμένος, με τον πιο σοβαρό κατακερματισμό του να παρατηρείται στις πιο προχωρημένες περιπτώσεις.185

Ένας συγκεκριμένος τύπος δυστονίας, που καλείται «κληρονομική προϊούσα δυστονία [hereditary progressive dystonia HPD] με σημαντική ημερήσια διακύμανση», ανταποκρινόμενη στη λεβοντόπα δυστονία [dopa responsive dystonia, DRD] ή «παραλλαγή του Segawa», εμφανίζει συχνά σαφή κιρκαδιανή μεταβλητότητα.186,187 Η κατάσταση αυτή εμφανίζεται συνήθως πριν από την ηλικία των 10 ετών, πιο συχνά στα κορίτσια, και αφορά τυπικά δυστονική στάση του ενός άκρου ποδιού. Στη συνέχεια η δυστονία εξαπλώνεται σε όλα τα άκρα και ο ασθενής αναπτύσσει παρκινσονικά χαρακτηριστικά. Αποτελεί μια αυτοσωματική κυρίαρχη διαταραχή με μετάλλαξη στο γονίδιο της κυκλοϋδρολάσης Ι του GTP (GCHI).188,189 Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν σημαντική συμπτωματική ανακούφιση κατά το νυχτερινό ύπνο, μετά από παρατεταμένους σύντομους ύπνους και με μικρές δόσεις λεβοντόπα. Οι Segawa και συνεργάτες186 έκαναν μετρήσεις των κινήσεων με πολυ-υπνογραφία (PSG) και πολλαπλές ηλεκτρομυογραφικές καταγραφές (βλ. παρακάτω). Με την απεικόνιση μέσω PET με φθοριοντόπα έχει φανεί, σε αρκετές οικογένειες, ότι οι ασθενείς με DRD έχουν φυσιολογική έως μέτρια μειωμένη πρόσληψη φθοριοντόπας από το ραβδωτό σώμα.190 Με βάση τα ευρήματα αυτά έχει γίνει σαφές ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν σχετικά άθικτη την πρόσληψη, την αποκαρβοξυλίωση και τα συστήματα αποθήκευσης της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Μερικοί συγγραφείς πιθανολογούν ότι οι ημερήσιες διακυμάνσεις που χαρακτηρίζουν τη DRD μπορεί να οφείλονται στην κιρκαδιανή μεταβλητότητα στην παραγωγή ντοπαμίνης, με μεγαλύτερη συνθετική δραστηριότητα πιθανώς κατά τη διάρκεια της νύχτας.191

ΠΛΑΓΙΑ ΜΥΑΤΡΟΦΙΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Η πλαγία μυατροφική σκλήρυνση αποτελεί το κλασικό παράδειγμα εκφυλιστικής νόσου του κινητικού νευρώνα. Η πλαγία μυατροφική σκλήρυνση είναι νόσος της μέσης ηλικίας που χαρακτηρίζεται από ένα συνδυασμό σημείων από τον ανώτερο και τον κατώτερο κινητικό νευρώνα, που προκύπτουν από την προοδευτική εκφύλιση των κινητικών νευρώνων στους προμηκικούς πυρήνες, των νευρώνων στα πρόσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού και των φλοιικών ανώτερων κινητικών νευρώνων. Η νόηση και οι αισθητικές λειτουργίες διατηρούνται ανέπαφες. Η πλαγία μυατροφική σκλήρυνση μπορεί να συνοδεύεται από έντονες διαταραχές του ύπνου ως αποτέλεσμα διαταραχών της αναπνοής στη διάρκεια του ύπνου και άλλων σχετιζόμενων παραγόντων (π.χ. μειωμένη κινητικότητα, μυϊκές κράμπες, άγχος και δυσκαταποσία).192,193 Η αναπνευστική δυσλειτουργία που προκαλείται από ένα συνδυασμό αδυναμίας των μυών της ανώτερης αναπνευστικής οδού, του διαφράγματος και των μεσοπλευρίων μυών με αποτέλεσμα τον κυψελιδικό υποαερισμό, είναι υπεύθυνη για τη διαταραχή της αναπνοής στη διάρκεια του ύπνου, τον κατακερματισμό του ύπνου και την υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα. Η συμπτωματική αδυναμία των αναπνευστικών μυών παρατηρείται συνήθως σε όψιμα στάδια της νόσου, η διαταραχή της αναπνοής όμως στον ύπνο έχει αναφερθεί ακόμη και σε πρώιμα στάδια.194-196

ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Οι παθογενετικοί μηχανισμοί των διαταραχών του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις μπορούν να ταξινομηθούν σε άμεσους και έμμεσους.33 Η άμεση επίδραση συμπεριλαμβάνει δομικές μεταβολές των υπεύθυνων για την εναλλαγή ύπνου-εγρήγορσης νευρώνων στον υποθάλαμο ή στο κατώτερο στέλεχος. Αυτές μεταβάλλουν την ισορροπία ανάμεσα στον ύπνο και στη εγρήγορση και προκαλούν αϋπνία, υπερυπνία, διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου ή παραϋπνίες. Για παράδειγμα, η άμεση προσβολή του υποθαλαμικού προοπτικού πυρήνα ή των υπναγωγών νευρώνων του κατώτερου στελέχους στην περιοχή του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας μπορεί να οδηγήσει σε αϋπνία. Αντίστοιχα, άμεση προσβολή του οπίσθιου υποθάλαμου ή του δικτυωτού ενεργοποιητικού σχηματισμού ή άλλων εγκεφαλικών περιοχών που είναι υπεύθυνες για την εγρήγορση μπορεί να οδηγήσει σε υπερυπνία.

Η εκφυλιστική απώλεια των νευρώνων στον υπερχιασματικό υποθαλαμικό πυρήνα, όπως συμβαίνει στην AD, μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου ή στο φαινόμενο του συνδρόμου του ηλιοβασιλέματος. Επίσης, η εκφύλιση των χολινεργικών νευρώνων στο βασικό πυρήνα του Meynert ή στη σκελογεφυρική καλύπτρα και στους οπισθοπλάγιους πυρήνες της καλύπτρας μπορεί να ευθύνεται για το μειωμένο ύπνο REM στους ασθενείς με AD.44,115

Στην PSP, οι διαταραχές του ύπνου σχετίζονται με τις εκτεταμένες βλάβες στο στέλεχος. Η προσβολή του υπομέλανα τόπου ή άλλων γεφυρικών και μεσεγκεφαλικών πυρήνων μπορεί επίσης να παίζει ρόλο.43

Στη CBD υπάρχει γλοίωση, η οποία κατανέμεται ασύμμετρα σε διακριτές μετωπιαίες ή βρεγματικές φλοιικές περιοχές και στις υποφλοιώδεις περιοχές που προσβάλλονται στην PSP.

Στην PD η δομή που κυρίως προσβάλλεται είναι ο χολινεργικός σκελο-γεφυρικός πυρήνας, οδηγώντας σε διαταραχές του ύπνου REM.197 Άλλες περιοχές που προσβάλλονται κατά την εκφυλιστική διαδικασία συμπεριλαμβάνουν το νοραδρενεργικό υπομέλανα τόπο (οδηγώντας σε μείωση του ύπνου REM), τους σεροτονινεργικούς πυρήνες της ραφής (οδηγώντας σε μείωση του ύπνου βραδέων κυμάτων) και τον περί τον υπομέλανα τόπο πυρήνα α [peri-locus ceruleus α nucleus] της γέφυρας (υπεύθυνο για την απώλεια της μυϊκής ατονίας στον ύπνο REM).198,199

Στη DLBD εμφανίζονται εκφυλιστικές μεταβολές και σωμάτια Lewy όχι μόνο στη μέλαινα ουσία, στον υπομέλανα τόπο και στους πυρήνες της ραφής αλλά και στις μεταιχμιακές, παραμεταιχμιακές και νεοφλοιώδεις περιοχές.

Στην MSA υπάρχει γλοίωση και απώλεια νευρώνων στα βασικά γάγγλια, στο στέλεχος, στην παρεγκεφαλίδα και στο νωτιαίο μυελό με χαρακτηριστικά κυτταροπλασματικά ολιγοδενδρογλοιακά έγκλειστα.200 Επιπλέον, υπάρχει προσβολή του υπερσκηνιδιακού [suprasegmental] κινητικού και του υπερνωτιαίου [supraspinal] αυτόνομου νευρικού συστήματος και των προβολών τους, που είναι υπεύθυνη για τη σημαντική δυσλειτουργία του αυτονόμου, στην MSA με αυτονομικά χαρακτηριστικά (SDS).201

Η άμεση προσβολή των αναπνευστικών νευρώνων στο στέλεχος και στις κεντρικές προσαγωγές συνδέσεις τους έχει ως αποτέλεσμα τις αναπνευστικές δυσρυθμίες στο SDS.33,44 Πρόσφατα, έχει προταθεί ότι οι μειωμένες ντοπαμινεργικές μελαινο-ραβδωτές συνδέσεις μπορεί να συμβάλλουν στην RBD,150 και οι μειωμένες γεφυρικές χολινεργικές προβολές μπορεί να συμβάλλουν στην αποφρακτική άπνοια του ύπνου στην MSA.202 Οι μηχανισμοί της σχετιζόμενης με τον ύπνο δυσλειτουργίας στην OPCA είναι παρόμοιοι με αυτούς στο SDS.

Οι διαταραχές του ύπνου στη στροφική δυστονία μπορεί να σχετίζονται με τις μειωμένες ποσότητες σεροτονίνης στον οπίσθιο πυρήνα της ραφής και της νορεπινεφρίνης στον υπομέλανα τόπο203 εκτός από τους έμμεσους μηχανισμούς που περιγράφονται. Εκφυλιστικές μεταβολές που αφορούν δομές που ρυθμίζουν τον κύκλο ύπνου-εγρήγορσης και άλλοι έμμεσοι μηχανισμοί είναι αντίστοιχα υπεύθυνοι στη νόσο του Huntington.

Οι έμμεσοι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τις διαταραχές του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις είναι πολλαπλοί και συμπεριλαμβάνουν τους εξής:33

  1. Αναπνευστική δυσρυθμία ως αποτέλεσμα εκφύλισης των αναπνευστικών νευρώνων του στελέχους στις υπερπρομηκικές αναπνευστικές οδούς, των περιφερικών χημειοϋποδοχέων στο πνευμονογαστρικό και γλωσσοφαρυγγικό νεύρο και των κεντρικών χημειοϋποδοχέων στον κοιλιακό - πλάγιο προμήκη. Στην ALS, η απώλεια νευρώνων στο στέλεχος και στους κινητικούς πυρήνες του νωτιαίου μυελού οδηγεί σε αδυναμία των προμηκικών, διαφραγματικών και μεσοπλεύριων μυών εξαιτίας προσβολής των πυρήνων του προμήκη, του φρενικού νεύρου και των μεσοπλεύριων νεύρων, με αποτέλεσμα αναπνευστικές δυσκολίες και διαταραχή της αναπνοής κατά τον ύπνο.
  2. Σχετιζόμενες παθολογικές καταστάσεις (π.χ. ινομυαλγία, στηθάγχη) ή σχετιζόμενες ψυχιατρικές καταστάσεις (π.χ. κατάθλιψη) μπορεί να συμβάλλουν στις διαταραχές του ύπνου.
  3. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς νευρολογικής κατάστασης ή σχετιζόμενων παθολογικών / ψυχιατρικών καταστάσεων μπορεί επίσης να έχουν σημαντική επίδραση στον ύπνο. Οι αγωνιστές ντοπαμίνης, τα αντιχολινεργικά, τα υπνωτικά, τα κατασταλτικά, τα αντικαταθλιπτικά και τα αντιεπιληπτικά φάρμακα είναι τα κυριότερα από την άποψη αυτή.
  4. Η σωματική ακινησία, οι δυσκολίες στη στάση του σώματος, η επιμονή του τρόμου, η υπερτονία και η δυστονία κατά τον ύπνο συμβάλλουν στις νυχτερινές αφυπνίσεις και στον κατακερματισμό του ύπνου. Αυτό είναι ιδιαίτερη πηγή προβλημάτων στους ασθενείς με PD ή PSP.
  5. Η συχνή νυχτουρία, πιθανά απότοκος της αυτονομικής δυσλειτουργίας, μπορεί να αποτελεί έναν ακόμη λόγο διαταραχής του ύπνου.
  6. Η παρουσία υπέρμετρης νυχτερινής κινητικής δραστηριότητας στον ύπνο (π.χ. PLMS) μπορεί να συμβάλλει στον κατακερματισμό του ύπνου.
  7. Η ανεπαρκής υγιεινή του ύπνου και οι διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού αποτελούν άλλους έμμεσους μηχανισμούς της διαταραχής του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις.
  8. Οι επιταχυνόμενες από την ηλικία μεταβολές στην αρχιτεκτονική και στα στάδια του ύπνου προσθέτουν επιπλέον προβλήματα στη διαταραχή του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις.
  9. Οι γενετικά σχετιζόμενοι παράγοντες, όπως για παράδειγμα η κατάσταση ως προς την απολιποπρωτεΐνη (APOE) Ε4 και οι γονότυποι για τα αλλήλια της MAO-A-4-επανάληψης [MAO-A-4-repeat] παίζουν επίσης έναν έμμεσο ρόλο. Ο γονότυπος APOE4 εμφανίζει συσχέτιση με άπνοια του ύπνου και AD, αν και έχουν δημοσιευθεί αντικρουόμενες αναφορές. Μια ποσοτική βαθμολογία της διαταραχής του ύπνου βρέθηκε ότι ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με το γονότυπο του αλληλίου της MAO-A-4-επανάληψης.204 Στην ίδια αναφορά, ωστόσο, η APOE4 δεν εμφάνιζε καμία επίδραση στην ανάπτυξη ενός γονότυπου που οδηγούσε σε μεταβολή του ύπνου.
  10. Τέλος, σε μια σειρά νεκροτομικών μελετών εγκεφάλων ασθενών με MSA, οι Benaroch και συνεργάτες διαπίστωσαν μείωση των κατεχολαμινεργικών νευρώνων στον κοιλιακό - πλάγιο προμήκη,205 των χολινεργικών νευρώνων στον τοξοειδή πυρήνα του προμήκη,206 των νευρώνων που εκκρίνουν παράγοντες απελευθέρωσης της κορτικοτροπίνης (CRA)207 στο υποτιθέμενο γεφυρικό κέντρο της ούρησης, των μεσογεφυρικών χολινεργικών νευρώνων στους μεσογεφυρικούς και οπισθοπλάγιους πυρήνες της καλύπτρας,208 των κοιλιακών - πλάγιων προμηκικών και ανοσοαντιδραστικών όπως στον υποδοχέα 1 της νευροκινίνης [neurokinin1 receptor-like immonoreactive, NK-1 L-I] νευρώνων,209 των χημειοευαίσθητων γλουταμινεργικών και σεροτονινεργικών νευρώνων στον τοξοειδή πυρήνα στην πρόσθια επιφάνεια του προμήκη καθώς και των σεροτονινεργικών νευρώνων στους πυρήνες της προμηκικής ραφής,210 των σεροτονινεργικών νευρώνων στους πυρήνες της γεφυροπρομηκικής ραφής,211 των νευρώνων στον κοιλιακό - πλάγιο μικτό πυρήνα που νευρώνει την καρδιά και στο ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού που καταλήγει στους νευρώνες του εντέρου,212 καθώς και των υποθαλαμικών νευρώνων που εκκρίνουν υποκρετίνη (ορεξίνη).213 Η απώλεια αυτών των ομάδων νευρώνων μπορεί να συμβάλλει στις αναπνευστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας της αυτόματης αναπνοής και άλλων αυτονομικών δυσλειτουργιών που επηρεάζουν διάφορα συστήματα στην MSA.214

ΜΟΡΙΑΚΗ ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ

Οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις θεωρείται ότι αποτελούν πρωτεϊνοπάθειες και ταξινομούνται αδρά σε ταουπάθειες ή συνουκλεϊνοπάθειες. Οι πρωτεΐνες ταυ ανήκουν στην οικογένεια των σχετιζόμενων με τους μικροσωληνίσκους πρωτεϊνών. Εκφράζονται κυρίως σε νευρώνες όπου παίζουν σημαντικό ρόλο στη συγκρότηση των μονομερών της τουμπουλίνης σε μικροσωληνίσκους, που θα αποτελέσουν το νευρωνικό δίκτυο των μικροσωληναρίων. Οι πρωτεΐνες ταυ κωδικοποιούνται από ένα γονίδιο στο γονίδιο 17 και στον ανθρώπινο ενήλικο εγκέφαλο υπάρχουν 6 διαφορετικές ισομορφές. Η μοριακή ανάλυση έχει δείξει ότι μια ανώμαλη φωσφορυλίωση μπορεί να είναι υπεύθυνη για τη συσσώρευσή τους. Οι άφθονες νευροϊνιδιακές βλάβες που αποτελούνται από πρωτεΐνη ταυ και οι εναποθέσεις β πεπτιδίου του αμυλοειδούς συνιστούν τις χαρακτηριστικές βλάβες στην AD.215,216 Η παθολογοανατομική εικόνα των νηματοειδών αθροίσεων πρωτεϊνών ταυ και η εγκεφαλική εκφύλιση χωρίς την παρουσία αμυλοειδικών εναποθέσεων χαρακτηρίζουν άλλες ταουπάθειες, π.χ. PSP, CBD και τη νόσο του Pick. Η πρόσφατη ανακάλυψη των μεταλλάξεων του γονιδίου της πρωτεΐνης ταυ στη μετωποκροταφική άνοια με παρκινσονισμό που συνδέεται με το χρωμόσωμα17 (FTDP-17) έχει ενισχύσει το γεγονός ότι διαφορετικές ισομορφές της πρωτεΐνης ταυ που εκφράζονται σε διαφορετικούς πληθυσμούς νευρώνων θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε παθολογοανατομικά διαφορετικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές.215 Την ίδια στιγμή, ωστόσο, διαφορετικά μέλη της ίδιας οικογένειας οδηγούν σε διακριτά σύνδρομα FTDP-17, υποδηλώνοντας ότι πρόσθετοι γενετικοί ή επιγενετικοί παράγοντες μπορεί να επηρεάζουν τις φαινοτυπικές εκδηλώσεις των ταουπαθειών. Στις επαναλήψεις της PSP4, οι πρωτεΐνες ταυ συσσωρεύονται στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων και της γλοίας. Η συσσωρεύσεις που αποτελούνται από ευθέα νημάτια [straight filaments] και οι αστροκυτταρικοί θύσανοι [astrocytic tuft] αποτελούν το μορφολογικό δείκτη της PSP.217 Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ένα κλάσμα της α-συνουκλεΐνης αποτελεί το δεύτερο κυριότερο συστατικό των αμυλοειδικών πλακών στην AD, υποδηλώνοντας ότι οι διαταραχές μπορεί να μοιράζονται κάποιους κοινούς παθογενετικούς μηχανισμούς.218

Η α-συνουκλεΐνη είναι μια προσυναπτική πρωτεΐνη που βοηθά στη μεταφορά των κυστιδίων που περιέχουν ντοπαμίνη από το σώμα του κυττάρου προς τις συνάψεις. Αποτελεί την κύρια δομική πρωτεΐνη των σωματίων Lewy και η συσσώρευσή της παίζει καθοριστικό ρόλο στη σποραδική PD. Τα άλλα χαρακτηριστικά της νόσου είναι η ουμπικουϊτίνη και η παρκίνη. Μεταλλάξεις στην α-συνουκλεΐνη και στην καρβοξυλάση L1 της ουμπικουϊτίνης προκαλούν την αυτοσωματική κυρίαρχη PD και οι μεταλλάξεις στην παρκίνη και στο DJ-1 προκαλούν την αυτοσωματική υπολειπόμενη PD.219 Η παθολογοανατομική διάγνωση της DLBD βασίζεται στην παρουσία των φλοιικών και υποφλοιωδών σωματίων Lewy. Πρόσφατα, ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις α-συνουκλεΐνης έχουν περιγραφεί στην MSA και στην ALS,218,220 γεγονός που υποδηλώνει μια μερικώς κοινή παθολογοανατομική διαδικασία σε διάφορες νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

Έτσι, διάφορα συστήματα που είναι γνωστό ότι παίζουν ενεργό ρόλο στη φυσιολογία του ύπνου επηρεάζονται από τις ταουπάθειες και τις συνουκλεϊνοπάθειες, αλλά το πρότυπο της συμμετοχής τους σε άμεση συνάρτηση με τις κλινικές / πολυ-υπνογραφικές επιδράσεις στον ύπνο παραμένει ασαφές.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ

Το πρώτο βήμα στην κλινική αξιολόγηση των «διαταραχών του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις» είναι το λεπτομερές ιστορικό σχετικά με τον ύπνο στο παρελθόν και τώρα. Οι διαταραχές του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις συμπεριλαμβάνουν την αϋπνία, την υπερυπνία, τις παραϋπνίες, τις διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού και τις αναπνευστικές δυσρυθμίες. Το ιστορικό του ύπνου πρέπει να συμπεριλαμβάνει ερωτήσεις που αφορούν στις παραπάνω πιθανότητες. Ένα λεπτομερές ιστορικό της διαγνωσμένης ή πιθανής νευροεκφυλιστικής πάθησης, ένα παθολογικό και ένα ψυχιατρικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό, τα λαμβανόμενα φάρμακα και το ιστορικό λήψης φαρμάκων είναι επίσης απαραίτητα. Ακολουθεί η λεπτομερής νευρολογική εξέταση για τη διάγνωση της αιτιολογίας και της βαρύτητας της πρωτοπαθούς νευροεκφυλιστικής κατάστασης καθώς και οποιωνδήποτε άλλων παθήσεων που μπορεί να συμβάλλουν στις διαταραχές του ύπνου.

Εργαστηριακή Αξιολόγηση

Οι εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβάνουν τις διαγνωστικές δοκιμασίες για την πρωτοπαθή νευρολογική κατάσταση και για τις διαταραχές του ύπνου. Οι σημαντικότερες δοκιμασίες για τη διάγνωση και παρακολούθηση των διαταραχών του ύπνου συμπεριλαμβάνουν την ολονύχτια πολυ-υπνογραφία (PSG), την Πολλαπλή Δοκιμασία του Χρόνου μέχρι την Επέλευση του Ύπνου (MSLT) και τη Δοκιμασία Διατήρησης της Εγρήγορσης (MWT). Η κινησιογραφία αποτελεί μια εναλλακτική λύση ως προς την ολονύχτια PSG που μπορεί να παρέχει εκτιμήσεις για τις περιόδους ύπνου και εγρήγορσης με βάση την 24ωρη καταγραφή της δραστηριότητας.

ΠΟΛΥ-ΥΠΝΟΓΡΑΦΙΑ

Αποτελεί την πιο σημαντική εργαστηριακή εξέταση για τη διάγνωση των διαταραχών ύπνου, ιδίως της υπερυπνίας. Η ταυτόχρονη καταγραφή εικόνας (εικονο-πολύ-υπνογραφία) βοηθά επιπλέον στη διάγνωση των παραϋπνιών. Μια λεπτομερής αξιολόγηση της αρχιτεκτονικής του ύπνου βοηθά στην ταξινόμηση της διαταραχής του ύπνου και της επίδρασής της στην ημερήσια λειτουργικότητα και την ποιότητα ζωής.

Τα ευρήματα της πολυ-υπνογραφίας στην AD33 δείχνουν μειωμένη συνολική διάρκεια του ύπνου, αυξημένες νυχτερινές αφυπνίσεις, μειωμένο ύπνο βραδέων κυμάτων και ύπνο REM, απώλεια των φασικών συστατικών (άτρακτοι και συμπλέγματα Κ) του ύπνου NREM και διαταραχές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης. Άλλες σχετιζόμενες με τον ύπνο διαταραχές που καταγράφονται με την PSG στους ασθενείς με AD είναι η άπνοια του ύπνου και η PLMS.

Τα ευρήματα της PSG στην PD δείχνουν μείωση της συνολικής διάρκειας του ύπνου, μειωμένο ύπνο βραδέων κυμάτων, μειωμένες ατράκτους ύπνου και συμπλέγματα Κ στο στάδιο ΙΙ του ύπνου NREM.221 Ο ύπνος REM μπορεί να εισβάλλει στον ύπνο NREM και ο φυσιολογικός κύκλος REM / NREM καταργείται. Επαναλαμβανόμενο άνοιγμα - κλείσιμο των βλεφάρων μπορεί να παρατηρηθεί στην αρχή της νύχτας, ενώ παρατηρείται και βλεφαρόσπασμος κατά τη διάρκεια του ύπνου NREM πριν από τις φάσεις του ύπνου REM. Πρόσφατα,, διαπιστώθηκαν μέσω της PSG απότομα επεισόδια ύπνου στη διάρκεια της ημέρας σε ασθενείς με PD, που χαρακτηρίζονται από αιφνίδια εμφάνιση σταδίου ΙΙ του ύπνου.222 Απουσία μυϊκής ατονίας στον ύπνο REM μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με RBD ή σαν προκλινικό σημείο της RBD.

Τα ευρήματα του PSG στη DLBD συνίστανται σε μείωση της συνολικής διάρκειας του ύπνου, συχνές αφυπνίσεις και απουσία μυϊκής ατονίας στον ύπνο REM στους ασθενείς με RBD, που μπορεί να αποτελεί προκλινικό σημείο της DLBD. Εξαιτίας του κατακερματισμού του ύπνου και των συχνών αφυπνίσεων, ο ασθενής μπορεί να εμφανίζει υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα όπως αντανακλάται στη MSLT.

Τα ευρήματα του PSG στη νόσο Huntington δείχνουν μειωμένη αποδοτικότητα του ύπνου, αύξηση του σταδίου Ι του ύπνου NREM, συχνές παθολογικές αφυπνίσεις και μειωμένο ύπνο βραδέων κυμάτων.223,224 Οι ακούσιες κινήσεις μειώνονται προοδευτικά από την εγρήγορση στα στάδια Ι και ΙΙ του ύπνου NREM και στον ύπνο REM. Επίσης, οι δυσκινησίες στον ύπνο είναι μικρότερης διάρκειας και εύρους και πιο διασπασμένες συγκριτικά με ό,τι κατά την εγρήγορση. Έχει επίσης αναφερθεί αύξηση της πυκνότητας των ατράκτων ύπνου στους ασθενείς με νόσο του Huntington.170-174,180

Τα ευρήματα του PSG στους ασθενείς με PSP έδειξαν σταθερά διαταραχές στην αρχιτεκτονική του ύπνου με μείωση της συνολικής διάρκειας του ύπνου, μειωμένη αποδοτικότητα του ύπνου, αυξημένο χρόνο εγρήγορσης μετά την έναρξη του ύπνου, αυξημένο ποσοστό σταδίου Ι του ύπνου, μειωμένο ποσοστό ύπνου REM και μειωμένη διάρκεια της περιόδου REM.45,53 Η μείωση στην ποσότητα και στο εύρος των ατράκτων του ύπνου αποτελεί ένα ακόμη χαρακτηριστικό γνώρισμα.53 Υπάρχουν περιγραφές ρυθμών του ΗΕΓ στο φαινόμενο ύπνο που δεν ξεχωρίζουν από αυτούς κατά την εγρήγορση στους ασθενείς με PSP,45,50 ένα εύρημα που ονομάζεται πλέον αποσυνδετική κατάσταση [status dissociates]. Η RBD έχει περιγραφεί σπάνια στους ασθενείς με PSP.47-49,140,224 Η φαινόμενη αυτή σπανιότητα των κινητικών διαταραχών κατά τον ύπνο REM στην PSP διαφέρει από την PD, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ύπνος REM χωρίς ατονία μπορεί να αποτελεί ένα συχνό χαρακτηριστικό στις α-συνουκλεϊνοπάθειες, αλλά είναι σπάνιος στις ταουπάθειες.

Τα ευρήματα της PSG στη στροφική δυστονία δείχνουν συχνές παθολογικές αφυπνίσεις, μειωμένη δραστικότητα του ύπνου και αυξημένο λανθάνοντα χρόνο επέλευσης του ύπνου.183-185 Έχουν περιγραφεί μεγάλου εύρους άτρακτοι του ύπνου σε μερικές περιπτώσεις στροφικής δυστονίας.184 Ωστόσο, μια μελέτη από τους Fish και συνεργάτες225 έδειξε ότι οι μεγάλου εύρους άτρακτοι του ύπνου αποτελούν ένα ποικίλο και μη σταθερό εύρημα.

Οι Segawa και συνεργάτες186κατέγραψαν τους αριθμούς των κινήσεων σε μελέτες με PSG, σε ασθενείς με κληρονομική προοδευτική δυστονία και ανέφεραν μια μείωση στις κινήσεις του κορμού του σώματος κατά το στάδιο Ι του ύπνου NREM, μια αύξηση κατά το στάδιο ΙΙ και μείωση στον ύπνο REM. Οι εντοπισμένες συσπάσεις εμφάνισαν καταστολή σε όλα τα στάδια του ύπνου αλλά ακολούθησαν τη φυσιολογική σχετική κατανομή μεταξύ των σταδίων.

Η μελέτη με PSG στην OPCA δείχνει αυξημένες αφυπνίσεις, μειωμένο SWS και μειωμένο ή απόντα ύπνο REM.157,226 Σε αρκετές περιπτώσεις OPCA έχει περιγραφεί ύπνος REM χωρίς ατονία συνοδευόμενος από χαρακτηριστικά της RBD.158 Κεντρική, αποφρακτική και μικτού τύπου άπνοια έχει αναφερθεί από διάφορους συγγραφείς.

Τα ευρήματα της PSG στην MSA δείχνουν μείωση της συνολικής διάρκειας του ύπνου, μειωμένη δραστικότητα του ύπνου, αυξημένο λανθάνοντα χρόνο επέλευσης του ύπνου, αυξημένες νυχτερινές αφυπνίσεις, μειωμένο ύπνο βραδέων κυμάτων και REM, απουσία μυϊκής ατονίας στον ύπνο REM στους ασθενείς με RBD, καθώς και μια ποικιλία αναπνευστικών δυσρυθμιών.

ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΧΡΟΝΟ ΜΕΧΡΙ ΤΗΝ ΕΠΕΛΕΥΣΗ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ

Η MSLT είναι μια αντικειμενική μέτρηση της υπνηλίας στη διάρκεια της ημέρας. Ένας μέσος λανθάνων χρόνος επέλευσης του ύπνου μικρότερος των 8 λεπτών είναι συμβατός με παθολογική υπνηλία. Παρόλο που η παρουσία ύπνου REM σε δύο ή περισσότερες από τις 4 ή5 καταγραφές περιόδων σύντομου ύπνου κατά την MSLT είναι έντονα υποδηλωτική ναρκοληψίας, ενώ αποτελεί επίσης ένδειξη διαταραχής του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου ή διαταραχών στο ρυθμιστικό μηχανισμό του ύπνου REM.

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΕΓΡΗΓΟΡΣΗΣ

Η δοκιμασία διατήρησης της εγρήγορσης αποτελεί μια παραλλαγή της MSLT, που αξιολογεί την ικανότητα του ατόμου να παραμένει σε εγρήγορση. Συνίσταται επίσης σε 4 ή5 δοκιμές σε φάση εγρήγορσης, με καταγραφή ανά 2 ώρες. Κάθε δοκιμή τερματίζεται εάν εντός40 λεπτών δεν εμφανίζεται ύπνος ή αμέσως μετά από την εμφάνιση τριών διαδοχικών χρονικών παραθύρων [epoch] φάσης σταδίου 1 του ύπνου NREM ή ενός οποιουδήποτε άλλου σταδίου του ύπνου. Εάν ο μέσος λανθάνων χρόνος επέλευσης του ύπνου είναι μικρότερος από 8 λεπτά, η δοκιμασία θεωρείται παθολογική. Τιμές μεγαλύτερες από 8 λεπτά αλλά μικρότερες από 40 λεπτά θεωρούνται αμφίβολης σημασίας. Η δοκιμασία διατήρησης της εγρήγορσης είναι πιο ευαίσθητη από την MSLT στην αξιολόγηση της επίδρασης της θεραπείας (π.χ. κατά την τιτλοποίηση της συνεχούς θετικής πίεσης των αεραγωγών στην αποφρακτική άπνοια του ύπνου ή της θεραπείας με διεγερτικά κατά τη ναρκοληψία).

ΚΙΝΗΣΙΟΓΡΑΦΊΑ

Η κινησιογραφία είναι μια συσκευή ανίχνευσης κίνησης σχεδιασμένη ώστε να καταγράφει τη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια του ύπνου και της εγρήγορσης. Αποτελεί μια χρήσιμη συσκευή για τη διάγνωση των διαταραχών του κιρκαδιανού ρυθμού, της αϋπνίας, της PLMS ή άλλων σχετιζόμενων με τον ύπνο κινήσεων. Σε αντίθεση με το PSG, δε συλλέγει πληροφορίες σχετικά με τον ύπνο ή τη δομή της αναπνοής.

ΑΛΛΕΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Άλλες εργαστηριακές εξετάσεις που μπορεί να έχουν ένδειξη είναι οι δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας στους ασθενείς με ALS ή άλλες αναπνευστικές διαταραχές.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία πρέπει να απευθύνεται πρωτίστως στην αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νευρολογικής διαταραχής. Ωστόσο, στις περισσότερες νευροεκφυλιστικές παθήσεις η διαθέσιμη θεραπεία είναι κυρίως υποστηρικτική ή συμπτωματική. Η ανταποκρινόμενη στη λεβοντόπα δυστονία και η νόσος του Parkinson αποτελούν ωστόσο δύο νευροεκφυλιστικές παθήσεις με ευεργετική απάντηση στις φαρμακολογικές θεραπείες με λεβοντόπα. Η αντιμετώπιση των διαταραχών του ύπνου είναι πολύπλοκη και αποτελεί ένα κλινικό και κοινωνικό πρόβλημα. Η αντιμετώπιση μπορεί να κατηγοριοποιηθεί ανάλογα με το κύριο σύμπτωμα που πρόκειται να αντιμετωπιστεί, όπως η αϋπνία, η υπερυπνία, η παραϋπνία, η υπέρμετρη νυχτερινή κινητική δραστηριότητα, η διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού ύπνου εγρήγορσης και η αναπνευστική δυσρυθμία. Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται μερικές γενικές αρχές αντιμετώπισης των διαταραχών του ύπνου στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

------------------------------------------------------------

Πίνακας 3 Αντιμετώπιση των Διαταραχών του Ύπνου στη Νόσο του Alzheimer και τις Σχετιζόμενες Άνοιες: Γενικά Μέτρα

------------------------------------------------------------

Αϋπνία

Ο πρώτος και σπουδαιότερος παράγοντας στην αντιμετώπιση της αϋπνίας είναι η προσοχή σε τρεις σημαντικές παράγοντες που διαταράσσουν συχνά τον ύπνο: οι παθολογικές και ψυχιατρικές καταστάσεις συνοσηρότητας, ο τρόπος ζωής και η υγιεινή του ύπνου. Η αντιμετώπιση των σχετικών παθολογικών / ψυχιατρικών καταστάσεων είναι αποφασιστική, αφού διάφορες παθολογικές καταστάσεις, η κατάθλιψη και άλλες διαταραχές της διάθεσης μπορεί από μόνες τους να προκαλούν ή να συμβάλλουν στη διαταραχή του ύπνου.227 Πολλά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία παθολογικών ή ψυχιατρικών παθήσεων μπορεί επίσης να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν την αϋπνία. Επομένως, φάρμακα με διεγερτική δράση στο ΚΝΣ ή διουρητική δράση πρέπει να χορηγούνται το αργότερο 6 με 8 ώρες πριν από την κατάκλιση. Συχνά χορηγούμενα φάρμακα που μπορεί να συμβάλλουν στην αϋπνία στους ηλικιωμένους συμπεριλαμβάνουν τους β-αποκλειστές, τα βρογχοδιασταλτικά, τα κορτικοστεροειδή, τα καρδιαγγειακά φάρμακα, τους Η2 αποκλειστές και νευρολογικά φάρμακα (π.χ. δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη και γαλανταμίνη) που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της AD).

Οι παράγοντες του τρόπου ζωής συμπεριλαμβάνουν την αξιολόγηση του πόνου / άνεσης στο κρεβάτι, τη μείωση / αποφυγή της καφεΐνης και του αλκοόλ τις βραδινές ώρες, την αποφυγή της λήψης μεγάλης ποσότητας υγρών τις βραδινές ώρες και την προσοχή σε περιβαλλοντικούς παράγοντες (π.χ. ελαχιστοποίηση των θορύβων στη διάρκεια της νύχτας και του επιπέδου φωτισμού στο χώρο όπου κοιμάται ο ασθενής).

Τέλος, η διατήρηση μιας αυστηρής υγιεινής του ύπνου βοηθά στην τήρηση των χρονικών ορίων και προάγει την κιρκαδιανή ρυθμικότητα. Τα μέτρα συμπεριλαμβάνουν την εφαρμογή σταθερού ωραρίου ύπνου και αφύπνισης, την αποφυγή ή τον περιορισμό των ύπνων σύντομης διάρκειας μόνο έως νωρίς το απόγευμα, τις τακτικές ώρες για τα γεύματα με ένα ελαφρύ δείπνο αποτελούμενο από τροφές που προάγουν τον ύπνο, καθημερινή σωματική άσκηση ανάλογη με τη σωματική και νοητική λειτουργικότητα του ασθενούς και τακτική έκθεση στο φως της ημέρας το πρωί και το βράδυ. Οι ασθενείς με άνοια μπορεί να μην είναι σε θέση να εξηγήσουν τους λόγους που τους κρατούν ξυπνητούς κατά τη νύχτα και οι φροντιστές πρέπει να είναι εκπαιδευμένοι αναφορικά με τα ζητήματα αυτά.

Η φαρμακολογική θεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική για τη βραχυπρόθεσμη ανακούφιση της παροδικής αϋπνίας ή στις περιπτώσεις που μια αντιμετωπίσιμη κατάσταση, όπως η κατάθλιψη, συμβάλλει σαφώς στη διαταραχή του ύπνου.228 Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες που να εξετάζουν τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα των ψυχοτρόπων φαρμάκων στη θεραπεία της αϋπνίας στα ηλικιωμένα άτομα. Η χρήση των ψυχοτρόπων φαρμάκων για την αντιμετώπιση των διαταραχών ύπνου στους ηλικιωμένους έχει σχετιστεί με αυξημένες πτώσεις, ατυχήματα, διαταραχή της αναπνοής κατά τον ύπνο, νοητική έκπτωση και μεγαλύτερη ανάγκη ιατρικής φροντίδας.228 Επίσης, η χρόνια χρήση κατασταλτικών-υπνωτικών φαρμάκων, ιδίως αυτών με πιο παρατεταμένη διάρκεια δράσης, για την αντιμετώπιση των προβλημάτων του ύπνου στους ηλικιωμένους συνοδεύεται από πολλαπλούς κινδύνους, π.χ. εθισμό, απώλεια της δραστικότητας και φαρμακοεπαγόμενη αϋπνία. Δύο παλαιότερα συναινετικά συνέδρια που υποστηρίχθηκαν από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (NIH) συνέστησαν την αποφυγή της μακροχρόνιας χρήσης των υπνωτικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση της αϋπνίας.229,230 Ακόμη, τα νευροληπτικά συνιστώνται συχνά ως πρώτη επιλογή για την αντιμετώπιση των ψευδαισθήσεων, του παραληρήματος και της διέγερσης στους ασθενείς με άνοια, οι κλινικές μελέτες με αντιψυχωτικά φάρμακα ωστόσο δείχνουν μικρή μόνο δραστικότητα στη διέγερση, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνές. Ορισμένα νευροληπτικά, όπως η αλοπεριδόλη, μπορούν επίσης παραδόξως να προκαλέσουν διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού σε ασθενείς με προδιάθεση.231 Προτείνεται, οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) να αποτελούν την πρώτη επιλογή για την εμμένουσα καταθλιπτική διάθεση ή για άλλες μη ειδικές διαταραχές της διάθεσης στους ασθενείς με AD εξαιτίας του ευνοϊκού προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.227,231 Η βουσπιρόνη μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του άγχους και των καταναγκαστικών συμπεριφορών στους ασθενείς με άνοια. Το συνέδριο συναίνεσης των NIH έχει ενθαρρύνει τη χρήση μέτρων υγιεινής του ύπνου αντί της φαρμακευτικής θεραπείας, όταν η διαταραχή του ύπνου σχετίζεται σαφώς με μια αντιμετωπίσιμη παθολογική κατάσταση.230

Τα τελευταία χρόνια έχει υπάρξει ένα αυξανόμενο ενδιαφέρον σχετικά με την πιθανή χρήση της εξωγενούς μελατονίνης για τη θεραπεία της αϋπνίας. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μελατονίνη μπορεί να βελτιώσει τον ύπνο στους ηλικιωμένους ασθενείς με αϋπνία, ο αριθμός όμως των ασθενών που έχουν μελετηθεί είναι μικρός.232,233 Μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη στη νόσο του Alzheimer που συντονίστηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Γήρανσης [National Institute of Aging] των ΗΠΑ [σ.τ.μ.: δημοσιεύθηκε το 2003, αλλά σήμερα η μελατονίνη είναι διαθέσιμη ως εγκεκριμένο συνταγογραφούμενο σκεύασμα για την αϋπνία, κατόπιν επιτυχών σχετικών επίσημων κλινικών δοκιμών] δεν έδειξε σημαντική επίδραση της χαμηλής δόσης (2.5 mg) μελατονίνης στον ύπνο και μόνο ελάχιστη επίδραση της υψηλής δόσης (10 mg) μελατονίνης στον ύπνο.234

Υπερυπνία

Η θεραπεία της υπερυπνίας πρέπει να κατευθύνεται παρομοίως αιτιολογικά. Η υπερυπνία ή η υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα μπορεί να είναι αποτέλεσμα της διαταραχής ή της φτωχής ποιότητας του νυχτερινού ύπνου, της σχετιζόμενης με τον ύπνο διαταραχής της αναπνοής, εξαιτίας μιας πρωτοπαθούς παθολογικής διαδικασίας ως αποτέλεσμα συνοσηρών παθολογικών / ψυχιατρικών καταστάσεων ή φαρμακευτικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η θεραπεία της υπερυπνίας που σχετίζεται με κακή ποιότητα του νυχτερινού ύπνου πρέπει να ακολουθεί τις οδηγίες σχετικά με τις παραμέτρους του τρόπου ζωής και της υγιεινής του ύπνου, όπως και στη θεραπεία της αϋπνίας. Ιδιαίτερη αντιμετώπιση απαιτούν σχετιζόμενες παθολογικές / ψυχιατρικές καταστάσεις ή φάρμακα. Χαμηλής δόσης ψυχοδιεγερτική θεραπεία (π.χ. μεθυλφαινυδάτη ή μοδαφινίλη) μπορεί επίσης να βοηθήσει.

Η θεραπεία της υπερυπνίας που σχετίζεται με διαταραχή της αναπνοής στον ύπνο μπορεί να διακριθεί σε γενικά μέτρα, φαρμακολογική θεραπεία, μηχανικές συσκευές και σε χειρουργική. Αντικειμενικός στόχος της θεραπείας είναι η βελτίωση της αρτηριακής οξυγόνωσης, η πρόληψη των συνεπειών της χρόνιας αναπνευστικής ανεπάρκειας (π.χ. πνευμονική υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η εξάλειψη των συμπτωμάτων στη διάρκεια της ημέρας και η βελτίωση της ποιότητας ζωής. Τα γενικά μέτρα (π.χ. απώλεια βάρους, αποφυγή αλκοόλ και κατασταλτικών φαρμάκων, ελαχιστοποίηση του ύπνου σε ύπτια θέση) βοηθούν στη μείωση των παραγόντων κινδύνου της σχετιζόμενης με τον ύπνο αναπνευστικής καταστολής. Η φαρμακολογική θεραπεία των υπνικών απνοιών δεν έχει υπάρξει ιδιαίτερα επιτυχής. Υπάρχει μια αναφορά για βελτίωση της υπνικής άπνοιας μετά από θεραπεία με τραζοδόνη.157 Η διαρινική συνεχής θετική πίεση των αεροφόρων οδών [continuous positive airway pressure, CPAP] αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας του συνδρόμου της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και μερικών μορφών κεντρικής άπνοιας. Η CPAP βελτιώνει το νυχτερινό κορεσμό σε οξυγόνο, τη δραστικότητα του ύπνου, την υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα και την ποιότητα ζωής. Μολονότι υπάρχουν αναφορές για βελτίωση της νοητικής απόδοσης με τη CPAP, δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις για το ότι η CPAP βελτιώνει τη νοητική λειτουργία στους ασθενείς με άνοια και σχετιζόμενες με τον ύπνο διαταραχές της αναπνοής. Η σωστή χρήση της CPAP μπορεί να προκαλεί μεγάλη δυσκολία στους ασθενείς με AD. Ωστόσο, οι ασθενείς με ελαφρά έως μέτρια AD μπορούν να ανεχθούν καλά τη CPAP με συμμόρφωση παρόμοια με αυτή άλλων ασθενών με σχετιζόμενη με τον ύπνο διαταραχή της αναπνοής.231 Η εκπαίδευση και η συνεργασία του συντρόφου ή του φροντιστή είναι απαραίτητη για τη χρήση της CPAP από τους ασθενείς με άνοια. Οι ασθενείς που δεν ανέχονται τη CPAP μπορεί να δοκιμάσουν τη διφασική θετική πίεση των αεροφόρων οδών [bilevel positive airway pressure] ή αυτορυθμιζόμενες συσκευές CPAP.

Στους ασθενείς με ALS, η αναπνευστική υποστήριξη με τη χρήση διαλείποντος θετικού αερισμού είναι συχνά απαραίτητη τη νύχτα και η πρώιμη εφαρμογή της σχετίζεται με βελτίωση των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής.235 Η τραχειοστομία παραμένει η μοναδική αποτελεσματική επείγουσα μέθοδος αντιμετώπισης της σημαντικής αναπνευστικής ανεπάρκειας. Στους ασθενείς με νευροεκφυλιστικές παθήσεις η απόφαση για τραχειοστομία πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή, δεδομένης της αναπόφευκτης επιδείνωσης και της δυσμενούς πρόγνωσης των παθήσεων.

Η θεραπεία της υπερυπνίας στη PD αξίζει ιδιαίτερης αναφοράς. Η λεβοντόπα έχει διττή επίδραση στον ύπνο. Οι χαμηλές δόσεις λεβοντόπας έχουν κατασταλτική δράση ενώ οι υψηλές δόσεις έχουν διεγερτική επίδραση στον ύπνο. Επομένως, μια μικρή δόση λεβοντόπας με μια δεύτερη δόση αργότερα τη νύχτα, σε περίπτωση παθολογικής αφύπνισης, μπορεί να βοηθήσει τόσο στην αϋπνία με δυσκολία στην επέλευση όσο και στην αϋπνία με δυσκολία στη διατήρηση του ύπνου. Εναλλακτικά, πιο παρατεταμένης δράσης σκευάσματα που λαμβάνονται αμέσως πριν από τον ύπνο μπορεί επίσης να βοηθήσουν. Ωστόσο, πρόσφατα διαπιστώθηκε υπέρμετρη υπνηλία κατά την ημέρα και επεισόδια αιφνίδιου ύπνου που σχετίζονταν με τη ντοπαμινεργική θεραπεία. Υποστηρίζεται ότι η μονοθεραπεία με λεβοντόπα έχει το μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης επεισοδίων ύπνου, ακολουθούμενη από τη μονοθεραπεία με αγωνιστή ντοπαμίνης, ακολουθούμενη με τη σειρά της από συνδυασμό λεβοντόπας και αγωνιστή ντοπαμίνης. Έτσι, ως γενική κατευθυντήρια γραμμή, οι ασθενείς πρέπει να προσέχουν κατά την οδήγηση όταν αρχίζουν θεραπεία με ένα ντοπαμινεργικό παράγοντα.236 Η εμφάνιση επεισοδίων ύπνου στους ασθενείς με PD που δε σχετίζονται με τη ντοπαμινεργική θεραπεία έχει επίσης αναφερθεί,222 παραμένει ωστόσο αμφιλεγόμενη και μπορεί κάλλιστα να σχετίζεται με ποικίλους παράγοντες.

Παραϋπνία

Η RBD εμφανίζεται αρκετά συχνά στη PD, στη DLBD και στη MSA, γνωστές συλλογικά με τον όρο «συνουκλεϊνοπάθειες», είναι όμως σπάνια στην AD, στη νόσο του Pick, στη μετωποκροταφική άνοια, στην PSP και στη CBD, γνωστές ως «ταουπάθειες». Πρέπει να εξασφαλίζεται ένα ασφαλές περιβάλλον για τον ύπνο, συνθήκη που αποτελεί σημαντικό μέρος της θεραπείας της RBD. Η κλοναζεπάμη αποτελεί το φάρμακο εκλογής και είναι συνήθως αποτελεσματική σε δόσεις 0,25 έως 1 mg / νύχτα. Η συμμόρφωση είναι σημαντική, καθώς η RBD μπορεί να επανεμφανιστεί άμεσα εάν ο ασθενής ξεχάσει να λάβει την αγωγή έστω και μια βραδιά. Καθώς οι βενζοδιαζεπίνες μπορεί να επάγουν την αποφρακτική άπνοια του ύπνου, είναι σημαντικό να αποκλειστεί η ύπαρξή της ή το ότι αντιμετωπίζεται κατάλληλα με ρινική CPAP πριν από την έναρξη της κλοναζεπάμης. Πρόσφατες αναφορές υποδηλώνουν ότι η μελατονίνη σε υψηλές δόσεις, μεταξύ 6 και 12 mg ανά νύχτα, αποτελεί έναν αποτελεσματικό θεραπευτικό παράγοντα.237,238 Οι Fantini και συνεργάτες239 ανέφεραν επίσης ευνοϊκά αποτελέσματα με την πραμιπεξόλη στη θεραπεία της RBD.

Υπέρμετρη Νυχτερινή Κινητική Δραστηριότητα

Το PLMS εμφανίζεται στο 40% περίπου των ηλικιωμένων ατόμων.240 Ο επιπολασμός του PLMS στην άνοια δεν έχει προσδιοριστεί, και σπάνια αποτελεί τη μοναδική αιτία αϋπνίας στους ασθενείς με PD. Το RLS και το PLMS αντιμετωπίζονται καλύτερα με τα ντοπαμινεργικά φάρμακα, με μείωση των κινήσεων στα κάτω άκρα και των νυχτερινών παθολογικών αφυπνίσεων. Μπορεί να εμφανίσουν διεγερτική δράση σε μερικούς ασθενείς και να προκαλέσουν αϋπνία. Επίσης, μπορεί να αυξήσουν τα ψυχωτικά συμπτώματα σε ασθενείς με άνοια και ψυχωτικά χαρακτηριστικά.

Διαταραχές του Κιρκαδιανού Ρυθμού

Τα τελευταία χρόνια έχει υπάρξει αυξανόμενο ενδιαφέρον σχετικά με τη χρήση της θεραπείας με έντονο φωτισμό για την αντιμετώπιση των διαταραχών του κιρκαδιανού ρυθμού. Η βραδινή θεραπεία με έντονο φωτισμό είναι ωφέλιμη για τους ασθενείς που εμφανίσουν προώθηση φάσης, ενώ και η πρωινή έκθεση στο φως είναι ωφέλιμη για τους ασθενείς που εμφανίζουν καθυστέρηση φάσης του ύπνου. Εκτός από τις ενδογενείς διαταραχές του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης, πολλοί ιδρυματοποιημένοι ασθενείς με άνοια έχουν σημαντικά μειωμένη έκθεση σε επαρκή επίπεδα φωτισμού.241 Η θεραπεία με έντονο φως στα πλαίσια παραμονής σε ίδρυμα έχει φανεί ότι αυξάνει τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου και την ποιότητά του.227 Η αυξημένη έκθεση στο φως έχει επίσης φανεί ότι μειώνει την κατάθλιψη σε ιδρυματοποιημένα άτομα.242 Σε αρκετές αναφορές έχει περιγραφεί βελτίωση του νυχτερινού ύπνου και μείωση της ημερήσιας υπνηλίας μετά από έκθεση σε έντονο φως τις βραδινές ώρες σε ασθενείς με νόσο του Alzheimer και σχετιζόμενη άνοια.243-246 Οι Dowling και συνεργάτες247 παρατήρησαν ότι ο συνδυασμός μελατονίνης χορηγούμενης το βράδυ (5 mg) και έντονου φωτισμού (2500 lux) για μια ώρα το επόμενο πρωινό βελτίωσε τα επίπεδα ημερήσιας δραστηριότητας και του χρόνου εγρήγορσης σε μια ομάδα ιδρυματοποιημένων ασθενών με νόσο του Alzheimer, αλλά όχι σε αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και έντονο φωτισμό μόνο. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για επιβεβαίωση των παραπάνω παρατηρήσεων. Τα δομημένα προγράμματα άσκησης το πρωί και το βράδυ έχει φανεί ότι βελτιώνουν την κιρκαδιανή ρυθμικότητα σε ηλικιωμένους μάρτυρες και ανοϊκούς ασθενείς. Η θεραπεία του συνδρόμου της ηλιοβασιλέματος βασίζεται παρόμοια σε τροποποιήσεις του τρόπου ζωής, εφαρμογή αυστηρής υγιεινής του ύπνου, καθημερινή έκθεση στο φως και δομημένες καθημερινές σωματικές δραστηριότητες ή άσκηση. Επιπλέον, υποκείμενοι ή προδιαθεσικοί παράγοντες (π.χ. μεταβολικοί, τοξικοί, φαρμακευτικοί) πρέπει να αποκλείονται. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, διεξάγονται αρκετές μελέτες για την αξιολόγηση της χρήσης της εξωγενούς μελατονίνης στην επαναφορά του κιρκαδιανού κύκλου ύπνου-εγρήγορσης.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Ευχαριστώ τη Betty Coram για τη δακτυλογράφηση και την Annabella Drennan για την επιμέλεια και τις διορθώσεις. Ο Πίνακας 3, που εμφανίζεται ως Πίνακας 9 στην 3η έκδοση του «Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects», υπό την επιμέλεια του S. Chokroverty, M.D. και εκδοθέν από τον οίκο Elsevier, έχει αναπαραχθεί κατόπιν αδείας.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΡΩΤΟΤΥΠΟΥ

Sleep disturbances are common in neurodegenerative diseases. Disturbed sleep can result in fatigue, irritability, morning headaches, impaired motor and cognitive skills, depression, and daytime somnolence. The major sleep complaints include insomnia, hypersomnia, parasomnia, excessive nocturnal motor activity, circadian sleep–wake rhythm disturbance, and respiratory dysrhythmia. The pathogenetic mechanisms of sleep disturbances may be secondary to direct structural alteration of the sleep–wake generating neurons or from several other indirect mechanisms. At the biochemical level, neurodegenerative diseases may be largely classified as tauopathies, a-synucleinopathies, and other diseases. Overnight polysomnography (PSG), Multiple Sleep Latency Test, Maintenance of Wakefulness Test, and actigraphy are some important diagnostic laboratory tests in the evaluation of sleep disturbances. Management of sleep disturbances is complex and is based primarily on the nature of the sleep disturbance. The clinical profiles, pathogenetic mechanisms, PSG findings, and management issues are discussed here with reference to some common neurodegenerative diseases.

Επιστροφή στον πίνακα περιεχομένου