Προοπτικές

Hesham M. Hamoda, MD, and David N. Osser, MD

ΤΟ ΣΧΕΔΙΟ ΤΟΥ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΥ ΨΥΧΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ HARVARD SOUTH SHORE: ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΨΥΧΩΣΙΚΗ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ

“The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Update on Psychotic Depression”. Harvard Rev Psychiatry 2008, Vol. 16, No. 4, 235-247

Department of Psychiatry, Harvard Medical School, VA Boston Healthcare System,MA

Η νέα αυτή εκδοχή του αλγορίθμου της ψυχωσικής κατάθλιψης (psychotic depression) αναπτύχθηκε από το Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Programm (Σχέδιο Αλγορίθμου Ψυχοφαρμακολογίας στο Πρόγραμμα Harvard South Shore). Η αποτελεσματικότερη μέθοδος θεραπείας για τους νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρή ψυχωσική κατάθλιψη είναι η ηλεκτροσπασμοθεραπεία (electroconvulsive therapy, ECT). Η ψυχοφαρμακολογική θεραπεία πρώτης γραμμής είναι ένας συνδυασμός ενός αντικαταθλιπτικού (είτε τρικυκλικού [TCA] είτε εκλεκτικού αναστολέα επαναπρόσληψης της σεροτονίνης [SSRI]) και ενός αντιψυχωσικού. Αν αποτύχει ο ένας από αυτούς τους συνδυασμούς, εξετάζεται το ενδεχόμενο χρησιμοποίησης του άλλου. Αν έχουν αποτύχει και οι δυο συνδυασμοί, η επόμενη ψυχοφαρμακολογική επιλογή θα ήταν η ενίσχυση (augment) του συνδυασμού με λίθιο. Μια άλλη επιλογή, αν και με περιορισμένες ενδείξεις, είναι η μονοθεραπεία με κλοζαπίνη. Αν υπάρχει καλός λόγος αποφυγής της θεραπείας συνδυασμού με αντιψυχωσικό, τότε μπορεί να υποστηριχθεί η δοκιμή μιας μονοθεραπείας με ένα TCA ή έναν SSRI. Αν αποτύχει και αυτή, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης ενός αντιψυχωσικού ή ECT. (HARV REV PSYCHIATRY 2008, 16: 235-247.)

Λέξεις-κλειδιά: συναισθηματικές διαταραχές, ψυχοφαρμακολογία, ψυχωσικός, ψυχωσική κατάθλιψη

Το ενδιαφέρον για τις οδηγίες πρακτικής (practice guidelines) και τους αλγορίθμους της ψυχοφαρμακολογίας έχει αρχίσει να αυξάνεται εδώ και καιρό. Πρόσφατα έγινε πολλή συζήτηση σχετικά με το πώς πρέπει να χρησιμοποιούνται, την έκταση στην οποία χρησιμοποιούνται και τις μελέτες που έχουν γίνει για να εκτιμηθεί η αξία της τήρησής τους σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα (1-5).

Το σχέδιο Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program (PAPHSS) είναι μια διαθέσιμη για δημόσια χρήση, βασισμένη στο Διαδίκτυο, αλληλεπιδραστική ευρηματική εφαρμογή (heuristic) για κλινική συμβουλευτική πάνω στην υποστηριζόμενη από ενδείξεις (evidence-supported) ψυχοφαρμακολογία. Η ιστοσελίδα του είναι www.mhc.com/Algorithms/. Άρχισε να λειτουργεί online το 1996 με τον Algorithm for the Pharmacotherapy of Depression (Αλγόριθμο για τη Φαρμακοθεραπεία της Κατάθλιψης) (6-9), που αφορούσε τους σημαντικότερους επιμέρους τύπους της κατάθλιψης, στους οποίους περιλαμβάνονταν η μονοπολική μη ψυχωσική, η ψυχωσική και η διπολική κατάθλιψη. Το 1998, ολοκληρώθηκε η πρώτη έκδοση του Consultant for the Pharmacotherapy of Anxiety Disorders in the Context of Substance Abuse (Συμβούλου για τη Φαρμακοθεραπεία των Αγχωδών Διαταραχών στο Πλαίσιο της Κατάχρησης Ουσιών). Από τότε, η χρήση της ανάλυσης έχει δείξει ότι το έχουν κατεβάσει σε τουλάχιστον 66 χώρες και τμήματά του έχουν μεταφραστεί στην κινεζική, την ελληνική και τη ρωσική γλώσσα.

Το άρθρο αυτό παρουσιάζει μια νέα έκδοση του αλγορίθμου PAPHSS για τη μείζονα κατάθλιψη με ψυχωσικά χαρακτηριστικά, γνωστή επίσης και ως ψυχωσική ή παραληρητική (delusional) κατάθλιψη. Ψυχωσική κατάθλιψη αναπτύσσεται περίπου στο 14%-18% των ασθενών με καταθλιπτικά επεισόδια (10, 11) και περίπου στο 25% των ασθενών που νοσηλεύονται για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (12). Ο επιπολασμός (prevalence) της ψυχωσικής κατάθλιψης στους ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να φτάνει και το 45% (13).

Μεταξύ των καταθλιπτικών ασθενών, η ομάδα αυτή είναι μια από εκείνες για τις οποίες είναι δυσκολότερο να επινοηθεί ένας αλγόριθμος θεραπείας. Η δυσκολία ξεκινά με τη διάγνωση. Τα διαγνωστικά κριτήρια έχουν αλλάξει στο πέρασμα των χρόνων, με συνέπεια τα αποτελέσματα της θεραπείας στους ασθενείς στους οποίους έχει γίνει διάγνωση με ένα τρόπο να μην ισχύουν υποχρεωτικά σε άλλους ασθενείς στους οποίους έχει γίνει διάγνωση διαφορετικά. Ο όρος «παραληρητική κατάθλιψη» περιέγραφε ασθενείς με κατάθλιψη που είχαν επίσης παραληρητικές ιδέες. Σημαντικές μελέτες από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 που χρησιμοποίησαν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς έκαναν με αυτό τον τρόπο διάγνωση στους ασθενείς (14, 15). Το 1980, η τρίτη έκδοση του Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric Disorders (DSM-III [Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου των Ψυχιατρικών Διαταραχών]) (16), ωστόσο, πρότεινε τον όρο «μείζων κατάθλιψη με ψυχωσικά χαρακτηριστικά» )”major depression with psychotic features”). Οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονταν στα κριτήρια για τη μείζονα κατάθλιψη και είχαν επίσης παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις (hallucinations) ή «καταθλιπτική εμβροντησία (“depressive stupor”) (κατά την οποία ο ασθενής είναι βωβός [mute] και δεν ανταποκρίνεται)». Οι ασθενείς δεν ήταν υποχρεωτικό να είναι παραληρητικοί, ωστόσο, ούτε καν ψυχωσικοί με τη συνήθη έννοια του όρου. Στο αναθεωρημένο DSM-III-R του 1987 (17), η επιλογή της καταθλιπτικής εμβροντησίας αφαιρέθηκε από τον ορισμό, αλλά οι ασθενείς μπορούσαν να έχουν είτε παραληρητικές ιδέες είτε ψευδαισθήσεις. Από το 1994, με το DSM-IV (18), ο ορισμός αυτός συνέχισε να υπάρχει με τον πρόσθετο όρο η πάθηση να είναι «σοβαρή» (“severe”). Τον ορισμό αυτό έχουν χρησιμοποιήσει σημαντικές πρόσφατες μελέτες που χρησιμοποίησαν εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) και άτυπα (atypical) αντιψυχωσικά (19).

Παρά αυτή τη σύγχυση γύρω από τον ορισμό, τα στοιχεία που έχουν συσσωρευτεί δείχνουν ότι η μείζων κατάθλιψη με ψυχωσικά χαρακτηριστικά είναι μια ξεχωριστή κλινική οντότητα (entity), αν και συνεχίζεται η διαμάχη σχετικά με την καταλληλότερη ταξινόμησή της (20, 21). Διαφέρει από τη μη ψυχωσική μείζονα κατάθλιψη ως προς τους βιολογικούς παράγοντες (22-29), τα νευροψυχολογικά (neuropsychological) χαρακτηριστικά (30, 31), τη νοσηρότητα (morbidity) και τη θνησιμότητα (mortality) (32, 33) και τη δομική απεικόνιση του εγκεφάλου (structural brain imaging) (34, 35). Ανταποκρίνεται διαφορετικά στην ψυχοφαρμακολογική θεραπεία (36) και η πορεία της είναι επίσης διαφορετική, καθώς η ψυχωσική κατάθλιψη συνδέεται με περισσότερα πρότερα επεισόδια ψυχωσικής κατάθλιψης (37, 38). Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η τήρηση των οδηγιών που ισχύουν σήμερα για τη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης είναι χαμηλή και τόνισε τη σημασία της συνέχισης της κλινικής εκπαίδευσης πάνω στην ταυτοποίηση και τη θεραπεία της πάθησης αυτής (39).

Στο διάστημα που μεσολάβησε από την τελευταία αναθεώρηση του αλγορίθμου της ψυχωσικής κατάθλιψης PAPHSS (7), έχουν λάβει χώρα σημαντικές νέες μελέτες, μετα-αναλύσεις της βιβλιογραφίας και δημοσιεύσεις αλγορίθμων από άλλες ομάδες. Οι συγγραφείς ανασκόπησαν αυτά τα στοιχεία και τις αναλύσεις για να προετοιμάσουν την παρούσα αναθεώρηση.

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΥ

Υπάρχουν ποικίλες μέθοδοι δημιουργίας αλγορίθμων βασισμένων στις ενδείξεις (2, 3). Η μέθοδος PAPHSS είναι διαμορφωμένη με βάση το μοντέλο της γνωσιακής διαδικασίας μιας συμβουλευτικής ψυχοφαρμακολογίας (psychopharmacology consultation). Ο αλγόριθμος είναι μια σειρά ερωτήσεων που θα έκανε ένας ειδικός για να καταφέρει να καταλήξει σε μια σύσταση (recommendation). Οι ενδείξεις που υποστηρίζουν τις συστάσεις παρέχονται και εκτιμώνται και ο ειδικός αποφεύγει τις εικασίες (speculating) με βάση την κλινική εμπειρία. Ο αλγόριθμος σημειώνει επίσης πότε οι ενδείξεις είναι αντιφατικές ή ανεπαρκείς.

Τα αρχικά προσχέδια των αλγορίθμων PAPHSS εκπονούνται από έναν έως τρεις συγγραφείς. Τα προσχέδια αυτά στέλνονται και σε άλλους ειδικούς για κριτική και σχολιασμό. Τα αναθεωρημένα προσχέδια υποβάλλονται για δημοσίευση και ακολουθεί περαιτέρω έλεγχος. Πριν και μετά τη δημοσίευση, οι αλγόριθμοι παρουσιάζονται σε συνδιασκέψεις και συνεδρίες ανακοινώσεων (poster sessions). Μετά από αυτή την αποτελούμενη από πολλαπλά στάδια διαδικασία ανασκόπησης, παίρνουν ηλεκτρονική μορφή και ανεβαίνουν στον ιστιακό τόπο. Οι ενημερώσεις με καινούργια στοιχεία (updates) γίνονται ανάλογα με τις νέες εξελίξεις και οι παρουσιάσεις σε συναντήσεις συνεχίζονται σε τακτική βάση.

Για την παρούσα ανασκόπηση, διενεργήσαμε έρευνα στο PubMed για να ταυτοποιήσουμε σχετικές μελέτες και ανασκοπήσεις. Οι λέξεις-κλειδιά που χρησιμοποιήσαμε ήταν: συναισθηματικές διαταραχές (affective disorders), ψυχωσικός (psychotic), ψυχωσική κατάθλιψη (psychotic depression), παραληρητική κατάθλιψη (delusional depression), φαρμακολογική θεραπεία (pharmacological treatment) και ψυχοφαρμακολογία (psychopharmacology). Ερευνήσαμε την EMBASE από το 1974 μέχρι το Νοέμβριο του 2007. Ανασκοπήσαμε τις περιλήψεις (abstracts) και εξασφαλίσαμε όλα τα σχετικά άρθρα. Συμβουλευτήκαμε τις λίστες των βιβλιογραφικών παραπομπών από τα ταυτοποιημένα άρθρα. Αξιολογήσαμε τις πρωτότυπες μελέτες, τις μετα-αναλύσεις και τα άρθρα ανασκόπησης για να εκτιμήσουμε τα συμπεράσματα άλλων σχετικά με τη σημασία των μελετών. Εξετάσαμε μόνο μελέτες δημοσιευμένες στην αγγλική γλώσσα.

Ο αλγόριθμος αυτός, που παρουσιάζεται στην Εικόνα 1, επικεντρώνεται στην ψυχοφαρμακολογική θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης και δεν καλύπτει τις επιλογές ψυχοθεραπείας. Οι αραβικοί αριθμοί αναφέρονται σε κόμβους (nodes) στο διάγραμμα ροής (flowchart) του αλγορίθμου. Θα εξετάσουμε το κάθε βήμα (step) και θα συζητήσουμε τις συναφείς ενδείξεις, περιλαμβανομένων των περιορισμών του (limitations).

ΚΟΜΒΟΣ 1: Η ΠΙΘΑΝΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ECT

Το πρώτο σημείο απόφασης στον αλγόριθμο είναι να αποφασιστεί αν ο ασθενής είναι κατάλληλος για ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT) ως αρχική θεραπεία. Ο αλγόριθμος συνιστά να εξετάζεται το ενδεχόμενο της ECT για τους νοσηλευόμενους, σοβαρά άρρωστους ασθενείς. Η ECT ίσως είναι η αποτελεσματικότερη μέθοδος θεραπείας για τη διαταραχή αυτή. Σε μια μελέτη παρατήρησης (observational study) των Petrides και συνεργατών (40), στους ασθενείς με ψυχωσική διαταραχή (n = 77) που έλαβαν αμφοτερόπλευρη (bilateral) ECT επιτεύχθηκε ποσοστό ύφεσης 95%. Το ποσοστό ήταν 83% για τους μη ψυχωσικούς καταθλιπτικούς ασθενείς (n = 176, p < .01). Τα κριτήρια ύφεσης ήταν βαθμολόγηση ≤ 10 στην αποτελούμενη από 24 λήμματα Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-24 [Κλίμακα Εκτίμησης Κατάθλιψης Hamilton]) μετά από δυο διαδοχικές θεραπείες και μείωση τουλάχιστον κατά 60% από τη βασική γραμμή αναφοράς (base line). Η βελτίωση της συμπτωματολογίας ήταν μεγαλύτερη και έγινε εμφανής συντομότερα στους ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη από ό,τι στους μη ψυχωσικούς ασθενείς.

Σε μια ανασκόπηση διαγραμμάτων (chart review) που συνέκρινε 14 ασθενείς υποβαλλόμενους σε ECT και 12 μη συνδεδεμένους (unmatched) ασθενείς υποβαλλόμενους σε θεραπεία με συνδυασμό ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού, ευνοϊκή συνολική απάντηση στη θεραπεία σημειώθηκε στο 86% των υποβαλλόμενων σε ECT ασθενών αλλά μόλις στο 42% των ασθενών που λάμβαναν συνδυασμό αντικαταθλιπτικού/αντιψυχωσικού (p < .05) (41). Οι ανταποκριθέντες στην ECT εμφάνισαν επίσης εξάλειψη των καταθλιπτικών τους συμπτωμάτων σχεδόν δυο εβδομάδες νωρίτερα (p < .05) (42). Ωστόσο, είναι δύσκολο να εξαχθούν ευρέα συμπεράσματα από τη μικρή αυτή μελέτη. Η ECT συγκρίθηκε με αρκετούς διαφορετικούς συνδυασμούς φαρμάκων σε ποικίλες δόσεις και για διάφορα χρονικά διαστήματα.

Άλλες ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ψυχωσική κατάθλιψη ανταποκρίνεται καλύτερα στην ECT από ό,τι στη φαρμακοθεραπεία (43, 44). Οι Olfson και συνεργάτες διαπίστωσαν ότι η ECT είναι ταχύτερα αποτελεσματική από τη φαρμακοθεραπεία, συντομεύει την παραμονή στο νοσοκομείο και μειώνει τα κόστη θεραπείας αν ξεκινήσει εντός πέντε ημερών από την εισαγωγή (45). Η ECT δεν έχει συγκριθεί ποτέ προοπτικά (prospectively), ωστόσο, με καμία φαρμακευτική αγωγή.

Οι Birkenhager και συνεργάτες (46, 47) διαπίστωσαν ότι, μεταξύ των ανταποκριθέντων στην ECT ασθενών, οι πάσχοντες από ψυχωσική κατάθλιψη είχαν χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής από τους πάσχοντες από μη ψυχωσική κατάθλιψη. Οι Tsuchiyama και συνεργάτες (48) προσπάθησαν να προβλέψουν ποιοι ασθενείς θα ανταποκρίνονταν στην ECT και διαπίστωσαν ότι η απάντηση δεν σχετιζόταν με την παρουσία ψυχωσικών χαρακτηριστικών. Οι Keller και συνεργάτες (20) συμπέραναν ότι, αν και η ECT μπορεί να είναι αποτελεσματική στην αρχική θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης, τα στοιχεία είναι ασαφή όσον αφορά τη διάρκεια της επίδρασης αυτής.

Παρότι η ECT είναι αποτελεσματική θεραπεία για την ψυχωσική κατάθλιψη, έχει αρκετά μειονεκτήματα και, σε πολλές καταστάσεις, οι ασθενείς και οι οικογένειες αρνούνται την ECT ή ο ασθενής δεν αποτελεί κατάλληλο υποψήφιο για ECT. Η πρόσβαση στην ECT μπορεί να είναι περιορισμένη σε διάφορες περιοχές στις Ηνωμένες Πολιτείες και σε άλλες χώρες λόγω προβλημάτων στη διαθεσιμότητα ή την ασφαλιστική κάλυψη. Σε περιοχές όπου διατίθεται για νοσηλευόμενους ασθενείς, μπορεί να μη διατίθεται για εξωτερικούς ασθενείς ως αγωγή συντήρησης (maintenance). Σε αντίθεση με τις μελέτες των Birkenhager και συνεργατών που αναφέραμε παραπάνω, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει υψηλό ποσοστό υποτροπής στην ψυχωσική κατάθλιψη μετά από καλή απάντηση στην ECT (49, 50). Η έκπτωση της μνήμης (memory impairment), ιδιαίτερα με την αμφοτερόπλευρη ECT και τις παλαιότερες τεχνικές ECT, μπορεί να αποτελεί πιθανό πρόβλημα για τους ασθενείς (51). Η ECT συνδέεται επίσης με αυξημένα κόστη αν η θεραπεία δεν αρχίσει γρήγορα (45).

ΚΟΜΒΟΣ 2: ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΛΥΣΕΙΣ ΑΝΤΙ ΤΗΣ ECT

Αν ο ασθενής πάσχει από ήπια (milder) νόσο, αρνείται την ECT ή αποτελεί λιγότερο επιθυμητό υποψήφιο για ECT (π.χ. λόγω αυξημένου ιατρικού κινδύνου οφειλόμενου σε ασταθές καρδιακό νόσημα, χωροκατακτητική βλάβη ή πρόσφατη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία) (52), η φαρμακολογική σύσταση πρώτης γραμμής είναι ένας συνδυασμός αντιψυχωσικού και αντικαταθλιπτικού. Οι American Psychiatric Association Practice Guidelines for Major Depression (Οδηγίες Πρακτικής για τη Μείζονα Κατάθλιψη της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρίας) το 2000 (53) και το British National Institute for Clinical Excellence (Βρετανικό Εθνικό Ινστιτούτο Κλινικής Αριστείας) το 2004 (54) υποστήριζαν αυτή τη σύσταση πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση συνεργασίας Cochrane για την ψυχωσική κατάθλιψη (55, 56), ωστόσο, συμπέρανε ότι τόσο ο συνδυασμός αντικαταθλιπτικού/αντιψυχωσικού όσο και ένα αντιψυχωσικό μόνο του (με προσθήκη αντιψυχωσικού αν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται) είναι κατάλληλες επιλογές. Η ομάδα Cochrane υποστήριξε ότι η εξισορρόπηση μεταξύ κινδύνων και ωφελειών ευνοεί την τελευταία λύση για τους περισσότερους ασθενείς.

Εξετάσαμε τις διαθέσιμες ενδείξεις και υποστηρίζουμε τη θεραπεία συνδυασμού ως πρώτη γραμμή. Το σκεπτικό μας επεξηγείται στη συζήτηση των κόμβων 2Α και 2Β παρακάτω.

Κόμβος 2Α: Ο συνδυασμός ενός τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού

Ποιες είναι οι ενδείξεις ότι ο συνδυασμός ενός τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού (TCA) και ενός αντιψυχωσικού είναι καλύτερος από τη μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό;

· Η μελέτη-ορόσημο της φαρμακοθεραπείας της ψυχωσικής κατάθλιψης διεξήχθη από τους Spiker και συνεργάτες (14). Στη μελέτη αυτή, 51 νοσηλευόμενοι ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη υποβλήθηκαν σε θεραπεία για έξι εβδομάδες μετά από τυχαιοποίηση (randomization) σε μια από τρεις αγωγές: ένα συνδυασμό αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης, αμιτριπτυλίνη μόνο ή περφαιναζίνη μόνο. Ο συνδυασμός αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης απέφερε ποσοστό απάντησης 78% (n = 18) και ήταν ανώτερος (p < .01) από το ποσοστό απάντησης 41% που απέφερε η αμιτριπτυλίνη μόνο (n = 17) και το ποσοστό 19% που απέφερε με την περφαιναζίνη μόνο (n = 16). Για να εκτιμηθεί η απάντηση, χρησιμοποιήθηκε η HAM-D-17, γεγονός που απαιτούσε ο ασθενής να μην είναι πλέον παραληρητικός ή καταθλιπτικός (HAM-D ≤ 6). Οι ασθενείς που έπαιρναν το συνδυασμό αμιτριπτυλίνης συν περφαιναζίνη έλαβαν μέση δόση 170 mg την ημέρα και 54 mg την ημέρα αντίστοιχα. Οι ασθενείς που έπαιρναν μόνο αμιτριπτυλίνη έλαβαν μέση δόση 218 mg την ημέρα. Οι ασθενείς που έπαιρναν μόνο περφαιναζίνη έλαβαν μέση δόση 50 mg την ημέρα. Το 12% (7 από 58) των ασθενών αποχώρησαν από τη μελέτη: 4 από την ομάδα του συνδυασμού αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης, 2 από την ομάδα της αμιτριπτυλίνης και 1 από την ομάδα της περφαιναζίνης. Οι περιορισμοί της μελέτης αυτής ήταν το μικρό μέγεθος του δείγματος και η απουσία ομάδας ελέγχου με placebo. Στην ανάλυση με πρόθεση θεραπείας (intent to treat analysis), τα ποσοστά απάντησης ήταν 64% για την αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη, 37% για την αμιτριπτυλίνη μόνο και 18% για την περφαιναζίνη μόνο (p = 0,11 για το συνδυασμό έναντι του αντικαταθλιπτικού) (55). Φαίνεται ότι οι εγγεγραμμένοι στη μελέτη αυτή ασθενείς είχαν υψηλή βαρύτητα νόσου όπως έδειξαν οι αρχικές μέσες βαθμολογήσεις τους στη HAM-D-17, που κυμαίνονταν από 26,0 έως 30,6, και το χαμηλό ποσοστό απάντησης στη μονοθεραπεία με περφαιναζίνη, το οποίο οι συγγραφείς θεώρησαν πλησιέστερο προς του placebo. Παλαιότερες μελέτες με την παραληρητική κατάθλιψη είχαν διαπιστώσει ότι η απάντηση σε αρχικές φάσεις (run-ins) 1-3 εβδομάδων με placebo ήταν πολύ χαμηλή, σχεδόν 0% (57, 58). Σε πιο πρόσφατες μελέτες, ωστόσο, περιλαμβάνονταν έλεγχοι με placebo και τα ποσοστά απάντησης στο placebo μετά από οκτώ εβδομάδες ήταν 28% έως 32% (19).

· Οι Spiker και συνεργάτες (59) ανέφεραν επίσης ότι οι ασθενείς που έπαιρναν αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη είχαν υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα αμιτριπτυλίνης και του φαρμακολογικά δραστικού μεταβολίτη της νορτριπτυλίνης από ό,τι οι ασθενείς που έπαιρναν μόνο αμιτριπτυλίνη. Η κλινική απάντηση συνδεόταν σημαντικά με τα επίπεδα αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης στο πλάσμα. Μια ανάλυση συνδιακύμανσης (covariance analysis), ωστόσο, έδειξε ότι οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη είχαν και πάλι υψηλότερο ποσοστό απάντησης από ό,τι οι υποβαλλόμενοι σε μονοθεραπείες ασθενείς, ακόμα και μετά από έλεγχο ως προς τα επίπεδα αμτιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης στο πλάσμα.

· Σε μια άλλη μελέτη που συνέκρινε ένα TCA συν ένα αντιψυχωσικό με ένα αντικαταθλιπτικό μόνο στη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης, οι Anton και Burch (60) υπέβαλαν 38 νοσηλευόμενους ασθενείς σε θεραπεία είτε με αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη είτε με αμοξαπίνη μόνο για τέσσερις εβδομάδες. Η θεραπεία συνδυασμού εμφάνιζε ένα μικρό αριθμητικό πλεονέκτημα έναντι της μονοθεραπείας. Το 81% των ασθενών που έπαιρναν αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη εμφάνιζαν μείωση στη HAM-D πάνω από 50%, σε σύγκριση με το 71% των ασθενών που έπαιρναν αμοξαπίνη. Το 76% των ασθενών που έπαιρναν αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη εμφάνισαν βελτίωση στην Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS [Βραχεία Κλίμακα Ψυχιατρικής Εκτίμησης]) πάνω από 50% σε σύγκριση με το 59% των ασθενών που έπαιρναν αμοξαπίνη. Η μελέτη αυτή επίσης δεν διέθετε ομάδα σύγκρισης με placebo και ήταν μονή τυφλή. Η μέση δόση της περφαιναζίνης ήταν μόλις 32 mg, σε σύγκριση με τη μέση δόση των 54 mg στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (14). Το πιο σημαντικό πράγμα που έχουμε να παρατηρήσουμε σχετικά με τη μελέτη αυτή ίσως είναι το ότι το αντικαταθλιπτικό (αμοξαπίνη) αποτελεί ουσιαστικά θεραπεία συνδυασμού – γι’ αυτό το επέλεξαν οι μελετητές. Η αμοξαπίνη είναι μεταβολίτης του αντιψυχωσικού λοξαπίνης και έχει κάποιες αντιψυχωσικές ιδιότητες. Ο 7-υδροξυμεταβολίτης της αμοξαπίνης είναι ένα νευροληπτικό υψηλής ισχύος (high potency). Αξίζει να σημειωθεί ότι τόσο η αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη όσο και η περφαιναζίνη είχαν ως αποτέλεσμα υψηλά ποσοστά βελτίωσης, παρόμοια με το συνδυασμό αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης στη μελέτη του Spiker.

· Μια άλλη μελέτη του συνδυασμού ενός TCA και ενός αντιψυχωσικού δείχνει ότι στο κλινικό αποτέλεσμα συμβάλλουν και τα δυο φάρμακα ανεξάρτητα. Οι Nelson και συνεργάτες (15) μελέτησαν 35 ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη, που λάμβαναν είτε αλοπεριδόλη είτε περφαιναζίνη σε συνδυασμό με δεσιπραμίνη. Διαπίστωσαν ότι η μέση δόση της αλοπεριδόλης στους ανταποκριθέντες ήταν 12 mg την ημέρα έναντι 6 mg την ημέρα στους μη ανταποκριθέντες (p < .04). Η περφαιναζίνη απέδιδε καλύτερα όταν η δόση ήταν πάνω από 48 mg την ημέρα. Ο αριθμός των ανταποκριθέντων όταν τα επίπεδα της δεσιπραμίνης στο πλάσμα ήταν κάτω από 100 ng/ml ήταν 1 στους 8 ασθενείς, σε σύγκριση με 15 από 23 ασθενείς όταν τα επίπεδα ήταν πάνω από 100 ng/ml (p < .05).

· Οι Muslant και συνεργάτες (61) διενέργησαν μια διπλή-τυφλή μελέτη 52 ψυχωσικά καταθλιπτικών ηλικιωμένων νοσηλευόμενων ασθενών (μέσης ηλικίας 72 ετών). Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν ανοικτά μονοθεραπεία με νορτριπτυλίνη η οποία τιτλοποιήθηκε σε θεραπευτικό επίπεδο στο πλάσμα. Μετά από δυο εβδομάδες, το 44% ανταποκρίθηκαν, όπως ορίστηκε με βάση βαθμολόγηση στη HAM-D-17 κάτω από 10 και ουσιαστικά καθόλου ψυχωσικά συμπτώματα στα ψυχωσικά λήμματα της BPRS. Τα κριτήρια αυτά για την απάντηση ήταν λιγότερο αυστηρά από των Spiker και συνεργατών και η διάρκεια της φάσης αυτής ήταν μόλις δυο εβδομάδες. Οι μη ανταποκριθέντες κατατάχθηκαν κατόπιν τυχαία σε θεραπεία με προσθήκη περφαιναζίνης (n = 17) ή placebo (n = 19) τουλάχιστον για άλλες δυο εβδομάδες. Η δόση της περφαιναζίνης (12-24 mg την ημέρα) ήταν κατάλληλη γι’ αυτή την ηλικιακή ομάδα, αλλά χαμηλότερη από τη δόση που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (54 mg την ημέρα) ή των Anton και Burch (32 mg την ημέρα). Σημειώθηκαν 3 αποχωρήσεις (dropouts) από κάθε ομάδα. Από τους υπόλοιπους ασθενείς, ανταποκρίθηκαν το 50% (n = 7) της ομάδας της νορτριπτυλίνης συν περφαιναζίνη και το 44% (n = 7) της ομάδας της νορτριπτυλίνης συν placebo – διαφορά μη σημαντική. Οι συγγραφείς υποστήριξαν ότι αυτή η έλλειψη πλεονεκτήματος όσον αφορά το συνδυασμό μπορεί να οφειλόταν στην παρουσία συννόσησης(comorbidity) αρχόμενης άνοιας (incipient dementia) σε πολλούς ασθενείς. Όταν οι ομάδες θεραπείας χωρίστηκαν σύμφωνα με τις βαθμολογήσεις της Mini-Mental State examination (Σύντομης Εξέτασης Νοητικής Κατάστασης), όσοι είχαν βαθμολογήσεις πάνω από 27 είχαν ποσοστό απάντησης σχεδόν διπλάσιο από των ασθενών με βαθμολογήσεις κάτω του 27. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, ωστόσο, η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Θα χρειαζόταν προσοχή στη γενίκευση των αποτελεσμάτων της μελέτης αυτής, λόγω του αποτελούμενου από ηλικιωμένους και πάσχοντες από άνοια πληθυσμού της, καθώς επίσης και λόγω του περιορισμένου μεγέθους του δείγματός της.

Τα ευρήματα αυτής της ανασκόπησης των κρίσιμων μεμονωμένων μελετών της ψυχωσικής και παραληρητικής κατάθλιψης μπορούν να συνοψιστούν ως εξής: τα ποσοστά των ασθενών που βελτιώνονται με τη θεραπεία συνδυασμού ήταν 81%, 78% και 50%, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά με τη μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικό ήταν 44% και 41%.

Όπως σημειώσαμε, μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση Cochrane συμπέρανε ότι η έναρξη με ένα συνδυασμό αντικαταθλιπτικού και αντιψυχωσικού αποτελεί κατάλληλη επιλογή. Ωστόσο, διαπίστωσαν ότι οι ενδείξεις της ανωτερότητάς του από τη μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό δεν ήταν πειστικές και ότι η στάθμιση των κινδύνων έναντι των ωφελειών ευνοούσε την έναρξη με τη μονοθεραπεία (55, 56).

Για να φτάσει στο συμπέρασμα αυτό, η μελέτη των Spiker και συνεργατών (14) συμπτύχθηκε με τη μελέτη των Mulsant και συνεργατών (61). Το αποτέλεσμα ήταν ένα εύρημα μη στατιστικά σημαντικής διαφοράς μεταξύ ενός TCA συν ένα αντιψυχωσικό και ενός TCA μόνο (αναλογία σχετικού κινδύνου [relative risk ratio] = 1,44, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval], 0,86-2,41, p = .16). Οι δυο αυτές μελέτες ήταν πολύ ανόμοιες, ωστόσο, όσον αφορά τόσο τους πληθυσμούς των ασθενών όσο και τις μεθοδολογίες τους. Η μελέτη των Spiker και συνεργατών συνέκρινε ένα TCA/αντιψυχωσικό με ένα TCA μόνο και με ένα αντιψυχωσικό μόνο. Στη μελέτη των Mulsant και συνεργατών, όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ένα TCA και κατόπιν μόνο οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν έλαβαν είτε ένα αντιψυχωσικό είτε placebo, αντί να ξεκινήσουν με τη θεραπεία συνδυασμού αρχικά. Επιπλέον, οι πληθυσμοί-στόχοι στις δυο μελέτες ήταν διαφορετικοί: η μέση ηλικία των ασθενών στη μελέτη των Mulsant και συνεργατών ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό,τι στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (72 έναντι 44 ετών αντίστοιχα). Όπως σημειώσαμε προηγουμένως, οι Mulsant και συνεργάτες διαπίστωσαν μεγαλύτερο αριθμητικό πλεονέκτημα όσον αφορά τη θεραπεία συνδυασμού στους μη πάσχοντες από άνοια ηλικιωμένους ασθενείς, παρότι δεν ήταν σημαντικό λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. Περιληπτικά, το συμπέρασμα της «μετα-ανάλυσης» Cochrane βασίστηκε σε δυο μόνο μελέτες. Αφού η μελέτη των Mulsant και συνεργατών είχε διαφορετικό σχεδιασμό και πληθυσμό ασθενών μεγαλύτερης ηλικίας, δεν θα έπρεπε να είχε συνδυαστεί με τη μελέτη των Spiker και συνεργατών για να αξιολογήσει τη συγκριτική αποτελεσματικότητα ενός TCA μόνο έναντι μιας θεραπείας συνδυασμού.

Σε μια επιστολή προς τον εκδότη σχετικά με την ανάλυση Cochrane, ο Vattakatuchery (62) υποστήριξε ότι η αναλογία του σχετικού κινδύνου 1,44 υπέρ του συνδυασμού TCA/αντιψυχωσικού ήταν εντυπωσιακή. Παρότι το διάστημα εμπιστοσύνης για το σχετικό κίνδυνο περιλάμβανε τιμές κάτω του 1,0, το αποτέλεσμα ήταν στατιστικά μη σημαντικό λόγω των μικρών μεγεθών των δειγμάτων στις δυο μελέτες. Η διαφορά, παρ’ όλ’ αυτά, φαίνεται κλινικά σημαντική και τα ευρήματα συμφωνούν με άλλες σειρές ενδείξεων και με τη γνώμη των ειδικών που έχει εκφραστεί σε οδηγίες πρακτικής (14, 15, 19, 21, 53, 54, 60, 63).

Κόμβος 2Β: Ο συνδυασμός ενός SSRI και ενός αντιψυχωσικού

Ποιες είναι οι ενδείξεις ότι ο συνδυασμός ενός SSRI και ενός αντιψυχωσικού είναι καλύτερος από ό,τι η μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό; Δυστυχώς, δεν υπάρχουν άμεσες (head-to-head) συγκρίσεις. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού, καθώς επίσης και μελέτες που δείχνουν ότι ο συνδυασμός μπορεί να είναι ανώτερος από τη μονοθεραπεία με ένα αντιψυχωσικό. Θα συζητήσουμε τις μελέτες αυτές στις επόμενες δυο επιμέρους ενότητες.

SSRI και τυπικά αντιψυχωσικά: Ποιες είναι οι ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα αυτού του συνδυασμού; Δυο μικρές μελέτες εξέτασαν το συνδυασμό ενός SSRI και ενός τυπικού αντιψυχωσικού:

  • Η πρώτη μελέτη, των Rothschild και συνεργατών (63), περιλάμβανε 30 ασθενείς που ανταποκρίνονταν στα κριτήρια του DSM-III-R για την ψυχωσική κατάθλιψη. Οι ασθενείς αυτοί υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ένα συνδυασμό φλουοξετίνης και περφαιναζίνης (20-40 mg και 32 mg αντίστοιχα). Είκοσι δυο από τους 30 ασθενείς (73%) εμφάνισαν μείωση των βαθμολογήσεων της HAM-D και της BPRS κατά 50% ή περισσότερο μετά από πέντε εβδομάδες. Στους περιορισμούς της μελέτης αυτής περιλαμβάνονται ο σχεδιασμός ανοικτής επισήμανσης (open-label design), το μικρό μέγεθος του δείγματος και η έλλειψη ομάδας ελέγχου με placebo. Επιπλέον, δεν έπασχαν από μονοπολική κατάθλιψη όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν: 7 από τους 30 ασθενείς ήταν διπολικοί. Δεν ήταν σαφές αν τα άτομα που συμμετείχαν ήταν νοσηλευόμενοι ή εξωτερικοί ασθενείς, γεγονός που έχει σημασία για τη βαρύτητα των διαταραχών τους.
  • Σε μια άλλη μελέτη, των Wolfersdorf και συνεργατών (64), 14 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με παροξετίνη (20 mg) και είτε ζοτεπίνη (150-200 mg) (ένα άτυπο αντιψυχωσικό που δεν κυκλοφορεί στις Ηνωμένες Πολιτείες) είτε αλοπεριδόλη (2,5-10 mg) είτε και τα δυο. Από τους 4 ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό παροξετίνης και αλοπεριδόλης, σε 3 ασθενείς επιτεύχθηκε μείωση κατά 50% και πάνω στη HAM-D-24. Η μελέτη αυτή είχε πολύ μικρό μέγεθος μελέτης, ήταν μη τυφλή, δεν διέθετε ομάδα ελέγχου με placebo και είχε σχετικά σύντομη διάρκεια (τρεις εβδομάδες μόνο).

SSRI και άτυπα αντιψυχωσικά. Ποιες είναι οι ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα αυτού του συνδυασμού;

  • Δυο διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες διενεργήθηκαν από τους Rothschild και συνεργάτες (19) σε 27 κέντρα. Οι μελέτες αυτές είχαν το μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος από όλες τις μελέτες θεραπείας της ψυχωσικής κατάθλιψης. Υπήρχαν 24 νοσηλευόμενοι ασθενείς στη μελέτη 1 και 125 νοσηλευόμενοι ασθενείς στη μελέτη 2, με διάγνωση ψυχωσικής κατάθλιψης κατά το DSM-IV. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: placebo, ολανζαπίνης συν placebo και ολανζαπίνης σε συνδυασμό με φλουοξετίνη. Παρακολουθήθηκαν για οκτώ εβδομάδες. Το ποσοστό μη ολοκλήρωσης στις μελέτες αυτές ήταν υψηλό, αφού έφτανε το 56% (139 από 249), αν και δεν υπήρχαν διαφορές όσον αφορά τα ποσοστά μη ολοκλήρωσης μεταξύ των θεραπειών. Το ποσοστό απάντησης ορίστηκε ως μείωση ³ 50% από την αρχική HAM-D-24. Στη μελέτη 1, η ομάδα συνδυασμού (n = 22) είχε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό απάντησης (64%) από ό,τι η ομάδα του placebo (28%, n = 50, p = .004) ή της ολανζαπίνης (35%, n = 43, p = .027). Στη μελέτη 2, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας όσον αφορά τις απαντήσεις τους στη HAM-D-24. Η ομάδα συνδυασμού είχε ποσοστό απάντησης 48% (n = 23), σε σύγκριση με τα ποσοστά απάντησης της ομάδας του placebo (32%, n = 44, p = .20) και της ολανζαπίνης (36%, n = 47, p = .35). Η φλουοξετίνη αναστέλλει το μεταβολισμό της ολανζαπίνης μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450, αλλά τα επίπεδα της ολανζαπίνης αυξήθηκαν μόλις κατά 15%-30% (65, 66). Η απάντηση της ομάδας συνδυασμού είναι κατά συνέπεια απίθανο να εξηγείται από αυτή τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση.
  • Ένας περιορισμός της μελέτης, όπως ταυτοποιήθηκε από τους συγγραφείς της, περιλάμβανε την απουσία σκέλους μονοθεραπείας με φλουοξετίνη. Δεν αποκλείεται συνεπώς οι επιδράσεις του συνδυασμού να μπορούσαν να αποδοθούν κυρίως στο συστατικό της φλουοξετίνης. (Άλλοι έχουν διαπιστώσει ότι η μονοθεραπεία με SSRI μπορεί να είναι αποτελεσματική στην ψυχωσική κατάθλιψη [67-69] αλλά, όπως θα συζητήσουμε στον κόμβο 5Β, υπάρχουν μεθοδολογικά προβλήματα και ερωτήματα σχετικά με τις μελέτες αυτές [βλέπε 5Β], όσον αφορά τη βαρύτητα της νόσου των ασθενών.) Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα στη μελέτη 1 δεν επιβεβαιώθηκαν στη μελέτη 2 παρά την απουσία οποιωνδήποτε σημαντικών διαφορών όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ή τα χαρακτηριστικά νόσου μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις δυο μελέτες. Στη μελέτη 2, υπήρχε μάλιστα ένα μέτριο, αλλά πιθανώς κλινικά σημαντικό, μέγεθος επίδρασης για την ομάδα του συνδυασμού, αλλά δεν έφτασε σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας. Το μικρό μέγεθος των δειγμάτων των ομάδων του συνδυασμού στις μελέτες αυτές οφειλόταν στο σχέδιο της τυχαιοποίησης, το οποίο ήταν 2:2:1 για την ολανζαπίνη, το placebo και το συνδυασμό αντίστοιχα. Οι μελετητές προόριζαν την ομάδα του συνδυασμού για «διερευνητικό πιλοτικό σκέλος» (“exploratory pilot arm”) στις μελέτες αυτές. Κύριος στόχος των μελετών ήταν να αξιολογήσουν τη μονοθεραπεία με ολανζαπίνη για την ψυχωσική κατάθλιψη. Δεν διαπιστώθηκε καμία σημαντική βελτίωση σε καμία από τις δυο μελέτες με την ολανζαπίνη μόνο.
  • Στη μελέτη των Wolfersdorf και συνεργατών (64) που προαναφέραμε, μια επιμέρους ομάδα 7 ασθενών έλαβε παροξετίνη (20 mg) σε συνδυασμό με ζοτεπίνη. Σε 4 από τους 7 ασθενείς, επιτεύχθηκε μείωση ³ 50% στη HAM-D-24 μετά από τρεις εβδομάδες.

Περιληπτικά, ένας συνδυασμός ενός SSRI και είτε ενός τυπικού είτε ενός άτυπου αντιψυχωσικού μπορεί να είναι αποτελεσματικός, αν και το μέγεθος της επίδρασης φαίνεται μέτριο. Παρότι οι συγκρίσεις έναντι της μονοθεραπείας με SSRI θα είχαν ενδιαφέρον, δεν υπάρχουν τέτοιες μελέτες.

Κόμβοι 2Α & 2Β: Συμπεράσματα

Παρότι τα στοιχεία είναι περιορισμένα, φαίνεται εύλογο το συμπέρασμα ότι η σύσταση ψυχοφαρμακολογικής θεραπείας πρώτης γραμμής είναι να χρησιμοποιείται ο συνδυασμός ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού.

  • Ποιο αντικαταθλιπτικό είναι προτιμότερο στο συνδυασμό; Ένα TCA ή ένας SSRI; Δεν υπάρχουν άμεσες συγκρίσεις, αλλά δυο μελέτες έχουν μεγαλύτερη σχέση με το ερώτημα αυτό: η μελέτη των Spiker και συνεργατών (14), η οποία χρησιμοποίησε ένα TCA, και οι μελέτες των Rothschild και συνεργατών (19), που χρησιμοποίησαν έναν SSRI και είχαν ομάδες ελέγχου με placebo. Οι δυο μελέτες είναι δύσκολο να συγκριθούν. Χρησιμοποίησαν διαφορετικά διαγνωστικά κριτήρια: οι Spiker και συνεργάτες ενέγραψαν ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη, ενώ οι Rothschild και συνεργάτες ενέγραψαν ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη κατά το DSM-IV. Οι μελέτες των Rothschild και συνεργατών είχαν μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος (251 έναντι 51). Είχαν επίσης διαφορετικές εκδοχές της HAM-D για την αξιολόγηση της απάντησης.

Οι μελέτες των Rotschild και συνεργατών που χρησιμοποίησαν ένα SSRI είχαν υψηλά ποσοστά απάντησης στο placebo. Θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι αυτά τα υψηλά ποσοστά απάντησης στο placebo (μελέτη 1: 28%, μελέτη 2: 32%) υποδηλώνουν πληθυσμό με λιγότερο σοβαρή μορφή ψυχωσικής κατάθλιψης. Η μέση βαθμολόγηση στη HAM-D-24 ήταν από 34,3 έως 38,4, ωστόσο, γεγονός που δεν υποδηλώνει δείγμα με ήπια μόνο νόσο. Η μέση βαθμολόγηση στη HAM-D-17 στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (14) ήταν από 26,0 έως 30,6, που υποδηλώνει επίσης σοβαρό επίπεδο νόσου. Στην τελευταία αυτή μελέτη (η οποία δεν διέθετε σκέλος με placebo), το ποσοστό απάντησης στην ομάδα της μονοθεραπείας με περφαιναζίνη ήταν 19%, ποσοστό χαμηλότερο από της απάντησης στο placebo στις μελέτες των Rothschild και συνεργατών. Αξίζει να σημειωθεί ότι, ενώ αυτές οι μελέτες του Rothschild διενεργήθηκαν για οκτώ εβδομάδες, η μελέτη των Spiker και συνεργατών διήρκεσε έξι εβδομάδες και είναι γνωστό ότι το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίνονται στο placebo αυξάνεται με τη διάρκεια της μελέτης (70-72). Οι Rothschild και συνεργάτες υποστήριξαν επίσης ότι το υψηλό ποσοστό απάντησης στο placebo ήταν συμβατό με ένα πρότυπο κλιμακούμενων ποσοστών απάντησης στο placebo σε πρόσφατες μελέτες αντικαταθλιπτικών. Το πρότυπο αυτό ταυτοποιήθηκε από τους Walsh και συνεργάτες (72) σε μια μετα-ανάλυση 75 ελεγχόμενων με placebo μελετών φαρμακοθεραπείας για εξωτερικούς ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη. Ωστόσο, καμία από τις μελέτες αυτές δεν περιλάμβανε ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη. Επίσης, υπήρχαν αλλαγές στον τρόπο με τον οποίο επιλέχθηκαν οι ασθενείς για τις μελέτες της μη ψυχωσικής κατάθλιψης που μπορεί να αύξησαν το ποσοστό της απάντησης στο placebo. Ειδικότερα, η χρήση μη κλινικών δειγμάτων ασθενών στρατολογημένων μέσω αγγελιών έχει αυξηθεί. Αυτό το ζήτημα επιλογής μπορεί να μην ισχύει στις μελέτες της ψυχωσικής κατάθλιψης, που έχουν χρησιμοποιήσει όλες κλινικούς πληθυσμούς νοσηλευόμενων ασθενών.

Συμπερασματικά, με βάση τις αναφερόμενες ενδείξεις, φαίνεται ότι, στην εποχή των TCA, η παραληρητική κατάθλιψη ανταποκρινόταν καλά σε ένα TCA συν ένα αντιψυχωσικό, σε σύγκριση με την περφαιναζίνη μόνο ως φάρμακο σύγκρισης. Στην εποχή των SSRI, η ψυχωσική κατάθλιψη κατά το DSM-IV έχει ανταποκριθεί αρκετά καλά σε έναν SSRI συν ένα αντιψυχωσικό σε σύγκριση με placebo. Έτσι, τα TCA παραμένουν μια ισχυρή επιλογή για χρήση σε συνδυασμό – ίσως όχι ως επιλογή πρώτης γραμμής λόγω των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών των TCA, αλλά εν πάση περιπτώσει ως εναλλακτική λύση αν ένας SSRI σε συνδυασμό είναι αναποτελεσματικός. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη έχουν υψηλότερο ποσοστό αυτοκτονικού ιδεασμού (suicidal ideation) (73), αποπειρών αυτοκτονίας (10) και ολοκληρωμένης αυτοκτονίας (74) σε σύγκριση με ασθενείς πάσχοντες από μη ψυχωσική κατάθλιψη. Μια υπερβολική δόση TCA έχει υπερπενταπλάσιες πιθανότητες να καταλήξει σε θάνατο από ό,τι μια υπερβολική δόση SSRI (75). Επομένως, για τους ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη (και ιδιαίτερα τους εξωτερικούς ασθενείς και τους νοσηλευόμενους ασθενείς που είναι πιθανό να υποστούν υποτροπή κατά τη φάση συντήρησης της θεραπείας με TCA), ο κίνδυνος της υπερβολικής δόσης TCA πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή μεταξύ ενός TCA και ενός SSRI. Έτσι, αν ένα TCA είναι μη αποδεκτό λόγω ιατρικής αντένδειξης, προτίμησης του γιατρού/του ασθενούς (π.χ. λόγω πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών) ή του κινδύνου υπερβολικής δόσης, σίγουρα είναι εύλογο να ξεκινά η θεραπεία με έναν SSRI.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποστηρίζουν τη χρήση άλλων ομάδων αντικαταθλιπτικών, όπως οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, στην ψυχωσική κατάθλιψη.

  • Ποιο αντιψυχωσικό πρέπει να χρησιμοποιείται στο συνδυασμό; Δεν υπάρχουν μελέτες άμεσης σύγκρισης που να καθοδηγούν την επιλογή μεταξύ ενός τυπικού και ενός άτυπου αντιψυχωσικού ή να βοηθούν να διαπιστωθεί ποιο συγκεκριμένο αντιψυχωσικό θα ήταν προτιμότερο εντός της κάθε επιμέρους ομάδας. Δεν έχει προβληθεί κανένα πλεονέκτημα ως προς την αποτελεσματικότητα των τυπικών έναντι των άτυπων αντιψυχωσικών από οποιαδήποτε από τις μελέτες που ανασκοπήσαμε. Πρέπει να σημειωθεί ότι το μόνο άτυπο αντιψυχωσικό που έχει μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, διπλή-τυφλή μελέτη είναι η ολανζαπίνη (19). Δεδομένου του αυξημένου κινδύνου όψιμης δυσκινησίας (tardive dyskinesia) με τη χρήση τυπικών αντιψυχωσικών στον πληθυσμό των πασχόντων από συναισθηματική ψύχωση (affective psychosis) (76), προτιμώνται τα άτυπα. Η σύσταση αυτή πρέπει, παρ’ όλ’ αυτά, να σταθμίζεται έναντι των κινδύνων που συνεπάγονται τα άτυπα αντιψυχωσικά, στους οποίους περιλαμβάνονται οι μεταβολικοί κίνδυνοι (77, 78), ιδιαίτερα με την ολανζαπίνη (79).
  • Πρέπει η θεραπεία με κάποιο συνδυασμό να συνεχίζεται και πέρα από την οξεία φάση; Ο αλγόριθμος αυτός αφορά τη θεραπεία της οξείας ψυχωσικής κατάθλιψης. Δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις σχετικά με τη θεραπεία συντήρησης και το αν η χρήση κάποιου αντιψυχωσικού πρέπει να συνεχίζεται και πέρα από την οξεία φάση. Μια νατουραλιστική μελέτη παρακολούθησε 52 ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη οι οποίοι είχαν εμφανίσει ύφεση μετά από ECT ή φαρμακοθεραπεία (80). Οι ασθενείς αυτοί διατηρήθηκαν σε ποικίλες αγωγές συντήρησης. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι σημειώθηκαν περισσότερες υποτροπές κατά την περίοδο παρακολούθησης αποθεραπείας (μέσης διάρκειας 32 μηνών) όταν ένα νευροληπτικό μειωνόταν σταδιακά από τη θεραπεία συνδυασμού από ό,τι όταν οι φαρμακευτικές αγωγές διατηρούνταν σταθερές. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η θεραπεία συνέχισης(continuation therapy) με αντικαταθλιπτικά μόνο συνδεόταν με μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με τη θεραπεία συνδυασμού. Μια άλλη μελέτη, ωστόσο, δεν διαπίστωσε καμία διαφορά στα ποσοστά υποτροπής. Ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή σύγκριση ενός αντικαταθλιπτικού συν ένα τυπικό αντιψυχωσικό έναντι ενός άτυπου μόνο σε 29 ασθενείς που είχαν επιτύχει ύφεση μετά από ECT (50). Ο συνδυασμός συνδεόταν με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

ΚΟΜΒΟΣ 3

Κόμβος 3Α: Αλλάξτε το αντικαταθλιπτικό αν αποτύχει η δοκιμή ενός συνδυασμού

Αν η θεραπεία του ασθενούς έχει αποτύχει με συνδυασμό SSRI/αντιψυχωσικού, θα προτείναμε αλλαγή από αντικαταθλιπτικό σε TCA, όπως συζητήσαμε στα συμπεράσματα των κόμβων 2Α/2Β. Τα στοιχεία ερμηνεύτηκε ότι έδειχναν ότι τα TCA μπορεί να έχουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από τους SSRI. Πρέπει και πάλι να επισημάνουμε όμως ότι οι ασθενείς στις παλαιότερες μελέτες TCA, και ιδιαίτερα στη σημαντική μελέτη των Spiker και συνεργατών (14), έπασχαν από παραληρητική κατάθλιψη. Οι υποβαλλόμενοι σε θεραπεία με SSRI ασθενείς έπασχαν από ψυχωσική κατάθλιψη κατά το DSM-IV (19). Η διαφορά αυτή περιορίζει τη δυνατότητα σύγκρισής τους και συνεπώς την εμπιστοσύνη μας στη σύσταση, που πάσχει, όπως παρατηρήσαμε, και από άλλα προβλήματα σχετικά με την ποσότητα και την ποιότητα των διαθέσιμων στοιχείων.

Μια άλλη πιθανότητα θα ήταν να αλλάξουμε σε κάποιο αντικαταθλιπτικό διπλής δράσης(dual action), όπως η βενλαφαξίνη, που θα μπορούσαμε να αναμένουμε να έχει αποτελεσματικότητα τύπου TCA με καλύτερο προφίλ ασφάλειας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις, ωστόσο, που να υποστηρίζουν τη θεραπεία συνδυασμού της ψυχωσικής κατάθλιψης με χρησιμοποίηση της βενλαφαξίνης ως αντιψυχωσικού. Η έλλειψη στοιχείων προξενεί έκπληξη δεδομένου ότι η λύση αυτή υπάρχει εδώ και πολλά χρόνια και, αν ο συνδυασμός δεν είχε αποδειχθεί αποτελεσματικός, θα περίμενε κανείς να δει δημοσιευμένες αναφορές.

Αν ένας ασθενής υποβλήθηκε αρχικά σε θεραπεία με ένα TCA/αντιψυχωσικό και δεν ανταποκρίθηκε, είναι λιγότερο σαφές αν θα ήταν επωφελής η αλλαγή σε έναν SSRI ως αντιψυχωσικό. Στη μελέτη των Rothschild και συνεργατών (63), μια επιμέρους ομάδα οκτώ ασθενών – πριν την είσοδό τους στη μελέτη – είχαν υποστεί υποτροπές ενώ λάμβαναν πλήρεις δοσολογίες θεραπείας συνδυασμού με ένα TCA συν ένα τυπικό αντιψυχωσικό. Από αυτούς, πέντε (το 62%) ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με SSRI/αντιψυχωσικό. Πέρα από αυτό, δεν μπορέσαμε να βρούμε άλλες αναφορές αλλαγής από TCA σε SSRI. Αξίζει να σημειωθεί ότι μερικοί άλλοι ειδικοί, περιλαμβανομένων των συγγραφέων του εκσυγχρονισμού του 2007 του Korean Psychopharmacology Algorithm Project (Κορεατικού Σχεδίου Αλγορίθμου Ψυχοθεραπείας) (81), συνιστούν αλλαγή του αντικαταθλιπτικού σε αυτό το σημείο στον αλγόριθμο. Επίσης, στη θεραπεία της μη ψυχωσικής κατάθλιψης, υπάρχουν ενδείξεις ότι μερικοί ασθενείς ανταποκρίνονται όταν αλλάζει ένα TCA σε SSRI και το αντίστροφο (82).

Παρά την ένδεια άμεσων ή έστω και έμμεσων ενδείξεων υποστήριξης της αλλαγής των αντικαταθλιπτικών, οι ενδείξεις αυτές μοιάζουν ελαφρώς ισχυρότερες από τις ενδείξεις που υποστηρίζουν τις στρατηγικές ενίσχυσης (augmentation strategies) με συνδυασμένη θεραπεία με αντικαταθλιπτικό/αντιψυχωσικό, τις οποίες θα συζητήσουμε παρακάτω, στον κόμβο 3C.

Σε αυτό τον κόμβο 3Α, μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο της ECT.

Κόμβος 3Β: Αν η θεραπεία ενός ασθενούς έχει αποτύχει τόσο στον Κόμβο 2Α όσο και στον Κόμβο 2Β, τι πρέπει να γίνει στη συνέχεια;

Πρέπει να επανεξεταστεί το ενδεχόμενο της ECT αφού συχνά έχει αποτέλεσμα όταν οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στα φάρμακα (21).

  • Σε μια μελέτη 15 νοσηλευόμενων ασθενών με σοβαρή ψυχωσική κατάθλιψη (κατά τα κριτήρια του DSM-III), 9 ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν σε ένα συνδυασμό TCA και αντιψυχωσικών. Οκτώ από τους 9 αυτούς ασθενείς κατόπιν εμφάνισαν εξαιρετική κλινική απάντηση μετά τη χορήγηση ECT (83).
  • Στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (14), και οι έξι ασθενείς στους οποίους είχε αποτύχει η θεραπεία συνδυασμού τα πήγαν καλά μετά την ολοκλήρωση μιας σειράς ECT.

ΚΟΜΒΟΣ 3C: Τι πρέπει να γίνει όταν έχουν αποτύχει δυο συνδυασμοί και η ECT είτε έχει επίσης αποτύχει είτε δεν μπορεί να χορηγηθεί;

Υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία σχετικά με το σημείο αυτό στον αλγόριθμο. Εξετάστε το ενδεχόμενο ενίσχυσης με λίθιο:

  • Μερικά στοιχεία δείχνουν ότι η ενίσχυση του συνδυασμού TCA και αντιψυχωσικού με λίθιο μπορεί να είναι χρήσιμη. Σε μια σειρά 20 ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη, στο 40% επιτεύχθηκε είτε μερική είτε αξιόλογη απάντηση (84).
  • Μια άλλη μελέτη ενίσχυσης με λίθιο περιλάμβανε 6 ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη που δεν ανταποκρίνονταν σε συνδυασμένη θεραπεία με νευροληπτικό-τρικυκλικό (85). Από τους 6, οι 3 εμφάνισαν εντυπωσιακή απάντηση, οι 2 πιο βαθμιαία απάντηση και 1 δεν ανταποκρίθηκε.
  • Στη μελέτη των Rothschild και συνεργατών (63), από τους 8 ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στη φλουοξετίνη και στην περφαιναζίνη, 3 ανταποκρίθηκαν στην ενίσχυση με λίθιο.
  • Μια μικρή μελέτη έδειξε ότι η απάντηση μετά την προσθήκη λιθίου φαίνεται ότι είναι καλύτερη στη διπολική ψυχωσική κατάθλιψη από ό,τι στη μονοπολική (86).

ΚΟΜΒΟΣ 4: ΑΝ ΑΠΟΤΥΧΟΥΝ ΟΙ ΔΟΚΙΜΕΣ ΤΩΝ ΣΥΝΔΥΑΣΜΩΝ ΤΟΣΟ 2Α ΟΣΟ ΚΑΙ 2Β, ΚΑΘΩΣ ΕΠΙΣΗΣ ΚΑΙ Η ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΜΕ ΛΙΘΙΟ, ΤΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΙ;

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για το ζήτημα αυτό. Η καλύτερη επιλογή θα ήταν και πάλι η ECT. Διαφορετικά, ίσως αξίζει να εξεταστεί το ενδεχόμενο της κλοζαπίνης, με βάση σειρές περιπτώσεων και αναφορές περιπτώσεων:

· Σε μια σειρά περιπτώσεων τριών ασθενών με ανθεκτική (refractory) ψυχωσική κατάθλιψη, άρχισε να χορηγείται κλοζαπίνη μετά από πολλαπλές αποτυχημένες δοκιμές συνδυασμών αντικαταθλιπτικού/ αντιψυχωσικού, καθώς επίσης και της ECT (87). Τόσο τα ψυχωσικά συμπτώματα όσο και τα συμπτώματα της διάθεσης ανταποκρίθηκαν καλά, αν και η απάντηση ήταν επιβραδυμένη σε 1 περίπτωση. Κανένας ασθενής δεν υπέστη υποτροπή σε μια περίοδο παρακολούθησης αποθεραπείας 4-6 ετών. Σε μια άλλη αναφορά περιπτώσεως, σε μια ασθενή με παρόμοιο ιστορικό θεραπείας χορηγήθηκε κλοζαπίνη. Η βαθμολόγησή της στην BPRS μειώθηκε από 63 που ήταν στη βασική γραμμή αναφοράς σε 39 μετά από τέσσερις εβδομάδες θεραπείας με κλοζαπίνη και σε 21 μετά από τέσσερις μήνες (88). Μια άλλη αναφορά περιπτώσεως περιέγραψε μια γυναίκα που λάμβανε κλοζαπίνη μετά την αποτυχία μεγάλης ποικιλίας φαρμακοθεραπειών και ECT (89). Είχε εμφανίσει βελτίωση των καταθλιπτικών της συμπτωμάτων και εξάλειψη των ψυχωσικών της συμπτωμάτων.

ΚΟΜΒΟΣ 5: ΔΟΚΙΜΗ TCA Η SSRI ΜΟΝΟ

Ο κλινικός γιατρός ή ο ασθενής μπορεί μερικές φορές να προτιμά να αποφύγει εντελώς τα αντιψυχωσικά. Κατά το παρελθόν, ο κίνδυνος της όψιμης δυσκινησίας σε ψυχωσικούς ασθενείς με διαταραχές της διάθεσης υποβαλλόμενους σε θεραπεία με τυπικά αντιψυχωσικά ώθησε πολλούς κλινικούς γιατρούς να τα αποφεύγουν ή να χορηγούν ανεπαρκείς δόσεις (underdose). Με τα τυπικά αντιψυχωσικά, ωστόσο, ο κίνδυνος ανάπτυξης όψιμης δυσκινησίας φαίνεται ότι είναι μικρότερος (90, 91). Όπως συζητήσαμε προηγουμένως, το συμπέρασμά μας είναι ότι μερικές ενδείξεις, παρότι δεν είναι ισχυρές από άποψη ποιότητας, υποστηρίζουν τη μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικά για την ψυχωσική κατάθλιψη. Οι ενδείξεις αυτές μπορούν να συνοψιστούν ως εξής:

Κόμβος 5Α: Μονοθεραπεία με TCA

Αν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί ένα αντικαταθλιπτικό μεμονωμένα, ποιο πρέπει να επιλεχθεί; Οι ενδείξεις φαίνεται ότι υποστηρίζουν μια πρώτη επιλογή ενός τρικυκλικού. Οι μετα-αναλύσεις έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι τα TCA είναι ανώτερα από το placebo (92) και ανώτερα επίσης από τα αντιψυχωσικά μόνο (14, 56) στην ψυχωσική κατάθλιψη. Επιπλέον, τα στοιχεία δείχνουν ότι ένα TCA μόνο μπορεί να προτιμηθεί από ένα μη TCA σε ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη:

· Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη των Van Den Broek και συνεργατών (93) έδειξε ότι η ιμιπραμίνη σε ημερήσια δοσολογία 150-450 mg (επίπεδο ιμιπραμίνης και δεσιπραμίνης στο πλάσμα 192-521 ng/ml) ήταν πιο αποτελεσματική από τη φλουβοξαμίνη σε ημερήσια δοσολογία 150-1800 mg. Σύμφωνα με την ανάλυση ανασκόπησης Cochrane της μελέτης αυτής (55), η οποία χρησιμοποίησε στοιχεία από την επιμέρους ομάδα των ασθενών της μελέτης με διάγνωση ψυχωσικής κατάθλιψης, σε 16 από 25 ασθενείς (στο 64%) που έπαιρναν ιμιπραμίνη, επιτεύχθηκε μείωση των βαθμολογήσεων στη HAM-D κατά 50%, σε σύγκριση με 7 από 23 ασθενείς (το 30%) που έπαιρναν φλουβοξαμίνη (p = .03). Σημειώθηκαν 4 αποχωρήσεις στην ομάδα της ιμιπραμίνης, σε σύγκριση με 2 στην ομάδα της φλουβοξαμίνης (p = .4).

· Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη των Brujin και συνεργατών (94), η ιμιπραμίνη ήταν ανώτερη από τη μιρταζαπίνη. Σύμφωνα με την ανάλυση ανασκόπησης Cochrane της μελέτης αυτής (55), η οποία χρησιμοποίησε στοιχεία από την επιμέρους ομάδα ασθενών της μελέτης με διάγνωση ψυχωσικής κατάθλιψης, σε 9 από 15 ασθενείς (στο 60%) που έπαιρναν ιμιπραμίνη, επιτεύχθηκε μείωση των βαθμολογήσεων HAM-D κατά 50%, σε σύγκριση με 3 από 15 ασθενείς (το 20%) που έπαιρναν μιρταζαπίνη (p = .05). Σημειώθηκαν 4 αποχωρήσεις στην ομάδα της ιμιπραμίνης, σε σύγκριση με 8 στην ομάδα της μιρταζαπίνης (p = .2).

· Η αμοξαπίνη αποτελεί επίσης μια ενδεχόμενη επιλογή αντικαταθλιπτικής μονοθεραπείας (60). Δεν την προτείνουμε σε αυτό τον κόμβο του αλγορίθμου, ωστόσο, επειδή, όπως σημειώθηκε παραπάνω, η αμοξαπίνη έχει ένα μείζονα μεταβολίτη (την 7-υδροξυ-αμοξαπίνη) με ιδιότητες ισχυρού τυπικού αντιψυχωσικού. Έτσι, μοιάζει περισσότερο με θεραπεία συνδυασμού παρά με μονοθεραπεία με ένα TCA και θα υπήρχε ο ίδιος κίνδυνος για όψιμη δυσκινησία.

Κόμβος 5Β: Ένας SSRI

Θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ένας SSRI μεμονωμένα; Υπάρχουν αναφορές ότι οι SSRI μεμονωμένα είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης. Οι αναφορές αυτές περιλαμβάνουν τη φλουβοξαμίνη (67), τη σερτραλίνη (68) και, σε μικρότερο βαθμό, την παροξετίνη (68) και το φάρμακο διπλής δράσης βενλαφαξίνη (69).

  • Μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη των Zanardi και συνεργατών (68) συνέκρινε τα ποσοστά απάντησης με τη μονοθεραπεία με δυο SSRI σε 66 ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη (κατά το DSM-III-R). Είκοσι τέσσερις ασθενείς έλαβαν σερτραλίνη και 22 παροξετίνη, για έξι εβδομάδες. Τα εργαλεία εκτίμησης ήταν η αποτελούμενη από 21 λήμματα HAM-D και η Dimensions of Delusional Experience Rating Scale (DDERS [Κλίμακα Εκτίμησης Διαστάσεων Παραληρητικής Εμπειρίας]). Τα ποσοστά απάντησης ήταν 75% για τη σερτραλίνη και 46% για την παροξετίνη. Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική για τα άτομα που ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο (p = .16). Τα προβλήματα με τη μελέτη αυτή περιλάμβαναν την έλλειψη ομάδας ελέγχου με placebo, το ποσοστό αποχωρήσεων 41% στην ομάδα της παροξετίνης και τη συμμετοχή 14 διπολικών ασθενών.
  • Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη από την ίδια ερευνητική ομάδα, 28 νοσηλευόμενοι ασθενείς που ανταποκρίνονταν στα κριτήρια του DSM-IV για την ψυχωσική κατάθλιψη καθορίστηκε να λάβουν 300 mg φλουβοξαμίνης ή 300 mg βενλαφαξίνης για έξι εβδομάδες (69). Η κλινική απάντηση ορίστηκε ως μείωση των βαθμολογήσεων στην αποτελούμενη από 21 λήμματα HAM-D σε 8 και κάτω και στην DDERS σε 0. Το ποσοστό απάντησης ήταν 78,6% (n = 11) και 58,3% (n = 7) για τη φλουβοξαμίνη και τη βενλαφαξίνη αντίστοιχα. Δεν διαπιστώθηκε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των φαρμάκων (p = .40). Το μέγεθος του δείγματος για τη μελέτη αυτή ήταν μικρό, 6 από τους ασθενείς ήταν διπολικοί και δεν υπήρχε έλεγχος με placebo.

Παρά τα ελαττώματά τους, οι δυο αυτές μελέτες απέφεραν απροσδόκητα καλά αποτελέσματα για τη μονοθεραπεία με SSRI. Οι μελέτες επικρίθηκαν επειδή δεν διέθεταν ομάδα ελέγχου με placebo και σαφή κριτήρια για τις παραληρητικές ιδέες. Η επάρκεια των διαγνώσεων και η εγκυρότητα (validity) της DDERS αμφισβητήθηκαν. Υπήρχε κάποια αβεβαιότητα σχετικά με το αν χρησιμοποιήθηκε ένα πρότυπο διαγνωστικό εργαλείο, όπως η Structured Clinical Interview for the DSM-III-R (SCID [Δομημένη Κλινική Συνέντευξη για το DSM-III-R]) (20, 95). Οι Zanardi και συνεργάτες απάντησαν (96) ότι η απουσία ομάδας placebo απαιτήθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του νοσοκομείου λόγω της βαρύτητας της νόσου και του κινδύνου αυτοκτονίας. Εξηγήθηκε επίσης ότι η SCID χρησιμοποιήθηκε, αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς, λόγω της ιδιαίτερης και σοβαρής ψυχοπαθολογικής κατάστασης ορισμένων.

Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι μπορεί να έχει κάποια αποτελεσματικότητα η μονοθεραπεία με SSRI. Οι ενδείξεις φαίνονται ισχυρότερες υπέρ της μονοθεραπείας με TCA και οι ισχυρότερες απ’ όλες υποστηρίζουν το συνδυασμό ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού.

ΚΟΜΒΟΣ 6: ΑΝ ΑΠΟΤΥΧΕΙ Η ΔΟΚΙΜΗ ΕΝΟΣ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΥ ΜΟΝΟ, ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΙ ΣΤΗ ΣΥΝΕΧΕΙΑ;

Σε περιπτώσεις στις οποίες έχει αποτύχει η δοκιμή ενός αντικαταθλιπτικού μόνο, υπάρχουν αρκετές επιλογές:

  • Ο κλινικός γιατρός πρέπει να επανεξετάσει το ενδεχόμενο προσθήκης ενός αντιψυχωσικού. Η επιλογή αυτή συζητήθηκε εκτενώς στους κόμβους 2Α και 2Β και αποτελεί επίσης τη σύσταση της Ανασκόπησης Cochrane, που υποδείκνυε την προσθήκη ενός αντιψυχωσικού αν αποτύγχανε η μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό (55, 56).
  • Είναι δυνατό να υπάρχουν ασθενείς που και πάλι δεν είναι κατάλληλοι για χρήση οποιουδήποτε αντιψυχωσικού. Σε τέτοιες περιπτώσεις, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ECT. Στη μελέτη De-Carolis (97), ενώ το 40% των ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη ανταποκρίθηκαν στην ιμιπραμίνη, το 83% των μη ανταποκριθέντων ανταποκρίθηκαν στην ECT.
  • Θα μπορούσε να δοκιμαστεί η μονοθεραπεία με ένα διαφορετικό αντικαταθλιπτικό.

ΤΕΛΙΚΑ ΣΧΟΛΙΑ

Στόχος των αλγορίθμων δεν είναι να υποκαθιστούν την κλινική κρίση, αλλά να παρέχουν τις διαθέσιμες ενδείξεις σε μορφή προσιτή και διαθέσιμη σε όποιον θέλει να τους συμβουλευτεί για να πάρει μια κλινική απόφαση στην οποία λαμβάνονται υπόψη πολλά ζητήματα. Οι ενδείξεις από τους αλγόριθμους πρέπει να είναι αναγκαίος παράγοντας συμβολής στη λήψη των κλινικών αποφάσεων, αλλά ποτέ επαρκής βάση τους. Υπό αυτό το πρίσμα, πιστεύουμε ότι ο αλγόριθμος αυτός είναι κατάλληλος για χρήση από οποιονδήποτε από τους γιατρούς που χορηγούν θεραπεία και συνταγογραφούν φάρμακα σε ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη.

Οι αλγόριθμοι που προέρχονται από τις διαθέσιμες ενδείξεις περιορίζονται τελικά από την ποσότητα και την ποιότητα των ενδείξεων αυτών. Αυτός ο περιορισμός είναι ιδιαίτερα εμφανής με την ψυχωσική κατάθλιψη. Δεν έχουν διεξαχθεί άμεσες, προοπτικές μελέτες διαφορετικών θεραπευτικών επιλογών και υπάρχουν ελάχιστες ποιοτικές μελέτες για την ψυχωσική κατάθλιψη που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως βάση για μια οδηγία. Παρ’ όλ’ αυτά, ο αλγόριθμος αυτός δημιουργήθηκε για να παρουσιάσει όσο το δυνατό καλύτερα τις υπάρχουσες ενδείξεις κατά κλινικά σημαντικό τρόπο. Η εναλλακτική λύση για πολλούς γιατρούς θα ήταν να βασίζονται αποκλειστικά στην κλινική εμπειρία, η οποία μπορεί να είναι αναξιόπιστη και να μη συμφωνεί με τις διαθέσιμες ενδείξεις (98). Οι νεότερες μελέτες, καθώς κάνουν την εμφάνισή τους, πρέπει να αξιολογούνται για να διαπιστωθεί αν πρέπει να γίνουν μικρές ή σημαντικές αλλαγές στη διάταξη (layout) αυτού του αλγορίθμου. Για παράδειγμα, η Study of the Treatment of Psychotic Depression (Μελέτη της Θεραπείας της Ψυχωσικής Κατάθλιψης) – μια πολυκεντρική, χρηματοδοτημένη από το National Institute of Mental Health (Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας), τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που ολοκληρώθηκε πρόσφατα και συνέκρινε τη σερτραλίνη συν ολανζαπίνη με την ολανζαπίνη μόνο – θα συμβάλει σημαντικά στη βάση των ενδείξεων (99).

Οι Rothschild και συνεργάτες (32) υποστήριξαν ότι τη συστηματική μελέτη της ψυχωσικής κατάθλιψης έχουν περιορίσει αρκετοί παράγοντες: (1) η διαταραχή δεν υπάρχει ως ξεχωριστή διαγνωστική υποκατηγορία στο DSM-IV, (2) ελάχιστοι ψυχιατρικοί ερευνητές έχουν δώσει προτεραιότητα στη μελέτη της ψυχωσικής κατάθλιψης, (3) υπήρχαν πάντα δυσκολίες στη συμμετοχή ασθενών με τη διαταραχή αυτή στις μελέτες έρευνας και (4) η διάγνωση συχνά διαφεύγει της προσοχής των κλινικών γιατρών.

Η δυνατότητα να βελτιώσει ένας αλγόριθμος την κλινική έκβαση εξαρτάται από την έκταση στην οποία οι βασισμένες στις ενδείξεις συστάσεις στον αλγόριθμο είναι παρόμοιες με τη «συνήθη θεραπεία» (“treatment as usual”) ή διαφορετικές από αυτήν. Αν οι ενέργειες που προτείνονται σε έναν αλγόριθμο είναι παρόμοιες με αυτές που θα είχαν κάνει οι συνταγογράφοι κάτω από κανονικές συνθήκες, τότε είναι απίθανο η τήρηση του αλγορίθμου να αλλάξει την κλινική έκβαση. Στη φαρμακοθεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης, τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η συνήθης φροντίδα συχνά δεν περιλαμβάνει τη συνδυασμένη χρήση ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού – τη θεραπεία που συνιστάται σε αυτό τον αλγόριθμο. Οι Andreescu και συνεργάτες (39) διαπίστωσαν πρόσφατα ότι μόνο το 57% 100 ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη έλαβαν τουλάχιστον ένα συνδυασμό ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού και μόλις το 5% έλαβαν πλήρη δόση του αντιψυχωσικού. Παρόμοιο αποτέλεσμα βρήκαν οι Mulsant και συνεργάτες (100) το 1997. Μόλις το 4% 43 ασθενών έλαβαν επαρκή συνδυασμό αντικαταθλιπτικού/αντιψυχωσικού. Πιστεύουμε ότι οι γιατροί πρέπει να ενημερωθούν για τις ενδείξεις που υπάρχουν για την καθοδήγηση της επιλογής των φαρμάκων και των δόσεών τους στη θεραπεία ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη. Ο αλγόριθμος αυτός παρουσιάζει τις ενδείξεις αυτές κατά τρόπο συστηματικό.


ΕΙΚΟΝΑ 1. Διάγραμμα ροής του αλγορίθμου για την ψυχωσική κατάθλιψη. ECT (electroconvulsive therapy) = ηλεκτροσπασμοθεραπεία, SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) = εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, TCA (tricyclic antidepressant) = τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό.

*Οι ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο αυτοκτονίας/λήψης υπερβολικής δόσης.

Επιστροφή στον πίνακα περιεχομένου